一、布比卡因脂質體EXPAREL的發展歷程
說到布比卡因脂質體EXPAREL，這款脂質體注射液于2011年經FDA批準上市，由美國Pacira BioSciences生產，因能顯著延長鎮痛效果而備受矚目。它的發展歷程是怎樣的呢？
談及EXPAREL的前世，就bi須要提到一家公司--Skyepharma。Skyepharma是一家位于英國的生物醫藥公司，主要致力于藥物遞送系統的開發。公司曾有三大業務板塊：口服制劑、吸入制劑以及注射劑。其中注射劑業務板塊即zhu名的緩控釋脂質體平臺“DepoFoam”。Depofoam原是該公司的**技術，曾先后誕生過三個產品：DepoCyte（阿糖胞苷脂質體混懸液注射劑）、DepoDur（硫酸嗎fei脂質體混懸液注射劑）以及DepoBupivacaine（布比卡因脂質體混懸液注射劑）。由于特殊技術特點，三種改良型制劑具有明顯的臨床優勢。
EXPAREL的今生，從Pacira開始。然而，作為一家研發型公司，Skyepharma顯然沒有將開發了二十幾年的DepoFoam經營好。2007年，Depofoam被整體賣給了Pacira，一共才賣了八千二百萬美元……這也是一家小公司，位于美國圣地亞哥，彼時并沒有賺到什么錢。該公司接手Depofoam以后，繼續DepoBupivacaine的臨床研究，并將其更名為EXPAREL，于2011年獲得FDA批準，用于手術部位的浸潤麻醉（鎮痛）。這期間，Pacira對業務進行調整，停掉了DepoDur的銷售，Depocyt也僅僅是維持，而把主要精力放在了EXPAREL的營銷上，經過一段時間的醫生培訓和臨床推廣，2013年開始，這個被寄予了厚望的產品開始大放異彩！銷售額迅速滾動上升，讓一個年銷售額僅幾百萬的小公司，成長到年銷售額超過3個多億美元，而且這個數字還在以約10%/年的速度上升。
Pacira還在組織進行EXPAREL全球范圍的III期臨床試驗，以期擴大適應癥及適用人群，這將是一塊更大的、遠超目前3個多億的市場?？梢灶A見，一旦新的適應癥和使用方法獲得批準，并且伴隨著EXPAREL在全球營銷的鋪開，其臨床價值及市場空間不可估量。
二、為什么美國術后鎮痛至今還大都選用布比卡因？
布比卡因，作為局麻藥已經應用多年，適用于外周神經阻滯、硬脊膜外阻滯和蛛網膜下腔阻滯。局麻類藥物，早已經開發出了已被研究證明毒性比布比卡因低的左旋布比卡因，羅哌卡因等，為什么美國人還這么熱衷于研發布比卡因相關的新型制劑，并且臨床應用布比卡因還是非常廣泛呢？
1805年本杰明拉什 （Benjamin Rush） 有過一個夢想 “A medicine would be discovered which should suspend sensibility altogether and leave irritability or powers of motion unimpaired.”（這個藥物能阻斷感覺然而并不使運動受到影響）。
雖然，這個藥物至今還不存在，但超低濃度局麻藥也就是布比卡因注射液和脂溶性a片類藥物的合用，已經和這個夢想走的很近。
在選擇一種藥的時候，第一考慮是毒性，美國FDA要求的第一期臨床實驗就是這個要求，其次是有效性的問題，zui后是性價比的問題。
局麻藥都有心臟、神經毒性，也都有可能死人。產科的特點是：1）麻醉醫生24小時在崗；2）產科麻醉強調有備無患，也稱為“預見性醫療”（Preemptive Approach），氣道、靜脈通道、心肺復蘇藥物、20%脂肪乳劑一應俱全地到位；3）局麻藥物的（超）低濃度；4）采用各種技術減少血管內置管的可能，包括加強型硬膜外軟管、鹽水法（避免空氣法）、側臥位、恰當的置管深度等。
在這種情況下，即使布比卡因毒性大是個事實，在超低濃度布比卡因情況下，又有常規的試驗劑量，如此緩慢微泵注入，加之脂肪乳劑等一系列預見性醫療措施，在和羅哌卡因等一些所謂心臟毒性較小的局麻藥比較中，這種差別到了微乎其微的，少到一般的研究無法得出結論的程度，更換成羅哌卡因或左旋布比卡因只是停留在理論上，沒有實際臨床意義的舉措。
另外，在有效性與毒性對比情況下，對布比卡因的認識是：布比卡因在相同藥效時，心臟和神經毒性并不比羅哌卡因高，但衡量藥物實際有效性的 MLAC（Minimum Local Anesthetic Concentration） 研究發現，布比卡因的效價要比羅哌卡因高25－44％。0.5%的布比卡因大約相當于0.75%的羅哌卡因。兩種藥物在同等效價比較時，羅哌卡因毒性小的優勢并不明顯。左旋布比卡因在和布比卡因的比較中也存在類似問題。也就是說，低心臟毒性和感覺－運動分離阻滯不是建筑在同等藥效基礎上的。
性價比是藥物普及的zui大因素。美國麻醉收費的方法類似于“計程車”。根據手術難易，確定“起步價”，以后15分鐘一個單位。所有的費用都包括在內。和大家一直在說的“打包收費”類似。也就是不管用什么麻醉，收費是一樣的，花費變成了主宰盈利的關鍵。理所當然，花費越少掙得越多。老藥在這方面有其jue對的優勢，因為它們多過了**期，非品牌藥的出現，藥物價格猛降。新藥要越過這道坎的難度不小。
布比卡因比羅哌或左旋布比便宜得多，自然有其優勢。從醫學倫理學角度，無論什么醫療行為都不能傷害病人！這是醫學倫理的基本點，醫學上的任何決定都離不開這個根本。在權衡了利弊后，權衡性價比，還要在經濟上不損害患者的利益。也就是，不用沒有效果藥物的同時，也不用沒有必要的昂貴藥物，提高性價比。一定還有人會問，這么低濃度能用多少，需要考慮性 價比嗎？因為硬膜外鎮痛的使用率非常高，每天都需要許多，這樣性價比就成為yi院選擇藥品的重要指標。
這是為什么美國產科麻醉至今還大都選用布比卡因的根本原因。
有句和中國的“不破不立”字面相同、而寓意正好相反的俗語“不破為什么要立呢？
三、布比卡因EXPAREL開發所需輔料
由于Exparel的臨床優勢及市場成功，國內制劑企業在眾多脂質體候選品種中對其尤為關注。在國內關聯審評審批制度下，輔料是否做了備案登記，狀態是否是A等都是研發公司關心的問題。AVT一直專注于高duan磷脂輔料，我們也是時刻關注相關產品的注冊與法規情況。布比卡因脂質體相關輔料，在EXPAREL中發揮關鍵作用的四個輔料是：DEPC、DPPG、膽固醇、三辛酸甘油酯。
對于項目開發所需的這四種輔料，作為藥用輔料供應商，AVT同時擁有EXPAREL開發所需四種脂質輔料，并完成CDE登記及DMF注冊，滿足客戶項目開發需求。膽固醇，目前du家獲得登記號F20170000106的注射級膽固醇，狀態為A；DEPC，二芥酰磷脂酰膽堿，藥用注射級，CDE登記號F20180000838，DMF號32797；DPPG，二棕櫚酰磷脂酰甘油，注射級；三辛酸甘油酯，注射級，CDE登記號F20180000840，DMF號22815。
不論您是準備在國內上市銷售還是計劃中美雙報，AVT都為您解決高品質輔料供應問題，使EXPAREL項目開發不會出現輔料方面的后顧之憂。
隨著藥用輔料與藥品關聯審評審批法規的實施，以及仿制藥質量與療效一致性評價的開展，國家對于藥用輔料監管越來越規范嚴格，對于仿制藥品也越來越強調與原研藥品療效的一致性。制劑企業在選擇輔料時，也應慎重考察輔料的各項功能指標及應用情況。
小編就給大家整理了EXPAREL中所用脂質輔料的登記情況，具體如下：
品種 | 已有CDE登記號供應商 | 已有DMF登記號供應商 |
DEPC （二芥酰磷脂酰膽堿） | 1、 艾偉拓（上海）醫藥科技有限公司 2、 Lipoid GmbH;Lipoid GmbH;優諾康（北京）醫藥技術服務有限公司 3、 江蘇東南納米材料有限公司 | 1、 AVANTI POLAR LIPIDS INC 2、 NOF CORP 3、 NIPPON FINE CHEMICAL CO LTD 4、 LIPOID GMBH |
DPPG （二棕櫚酰磷脂酰甘油） | 1、 艾偉拓（上海）醫藥科技有限公司 2、 Lipoid GmbH;Lipoid GmbH;優諾康（北京）醫藥技術服務有限公司 3、 江蘇東南納米材料有限公司 | 1、 CORDEN PHARMA SWITZERLAND LLC 2、 NOF CORP 3、 NIPPON FINE CHEMICAL CO LTD 4、 LIPOID GMBH |
CHOL （膽固醇） | 1、 日本精化株式會社;日本精化株式會社高砂工廠 2、 艾偉拓（上海）醫藥科技有限公司 3、 廣州白云山漢方現代藥業有限公司 4、 江蘇東南納米材料有限公司 5、 南京新百藥業有限公司 6、 衛材（遼寧）制藥有限公司 7、 南京綠葉制藥有限公司;南京綠葉制藥有限公司 | 1、 AVANTI POLAR LIPIDS INC 2、 NIPPON FINE CHEMICAL CO LTD 3、 DISHMAN NETHERLANDS BV 4、 SIGMA F AND D DIV LTD |
三辛酸甘油酯 | 1、 艾偉拓（上海）醫藥科技有限公司 2、 江蘇東南納米材料有限公司 | 1、 NIPPON FINE CHEMICAL CO LTD 2、 AVANTI POLAR LIPIDS INC 3、 LIPOID GMBH |
主要供應商輔料登記情況：
供應商 | 已有CDE登記號的輔料 | 已有DMF登記號的輔料 |
德國Lipoid | DEPC、DPPG | DEPC、DPPG、三辛酸甘油酯 |
上海艾偉拓/日本NFC | DEPC、DPPG、膽固醇、三辛酸甘油酯 | DEPC、DPPG、膽固醇、三辛酸甘油酯 |
江蘇東南納米 | DEPC、DPPG、膽固醇、三辛酸甘油酯 | 無 |
AVANTI POLAR LIPIDS | 無 | DEPC、膽固醇、三辛酸甘油酯 |
對于只在國內申報上市銷售的企業，Lipoid缺少膽固醇和三辛酸甘油酯的CDE登記，AVANTI四種輔料都沒有在國內做登記，能夠選擇的供應商是上海艾偉拓/NFC和江蘇東南納米。對于目標為美國市場的企業，Lipoid缺少膽固醇的DMF登記，AVANTI缺少DPPG的DMF登記，江蘇東南納米四種輔料都沒有做DMF登記，能夠一次性搞定的只有NFC。對于項目規劃為中美雙報的企業，能夠一次性全部搞定四種輔料的供應商只有上海艾偉拓/NFC。大家可根據項目計劃及公司需求合理選擇輔料供應商。
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