流感病毒感染介導的細胞死亡-技術前沿-資訊-生物在線

流感病毒感染介導的細胞死亡

作者：Cell Signaling Technology（CST) 2020-12-23T12:07 (訪問量:9773)

2020年12月11日晚上7:00，中國細胞生物學學會細胞死亡研究分會開展線上學術交流系列講座第八期，本期講座通過線上平臺“騰訊會議”進行，主講人為美國Fox Chase癌癥中心張霆博士，來自Siddharth Balachandran課題組，本期講座由莫瑋教授和鄒貽龍助理教授主持，特邀肖暉教授和李繼喜教授作為點評嘉賓，并十分感謝何蘇丹研究員的友情客串，共同探討由流感病毒（Influenza A virus, IAV）感染介導的細胞死亡。


Z-構象核酸,包括Z-RNA和Z-DNA,早期研究表明它們要在超高鹽離子濃度中，或者在生理鹽離子濃度中經過溴化修飾才能穩定存在，這讓所有研究者一度認為自然界中不存在這樣構象的核酸。在1987和1989年，Andrew H. Zarling 以及Elissa P. Sena實驗室通過運用特異識別Z-RNA的抗體進行免疫熒光染色，相繼在原核細胞和真核細胞上發現了Z-RNA存在的證據，這改變了原有的觀念，隨著Z-構象核酸的識別蛋白質被鑒定，其中包括ZBP1（DAI/DLM-1）, ADAR等，很大程度地提醒所有人，Z-構象核酸是在自然界中存在，很可能具有一定的生物學功能。

張霆博士所在的Siddharth Balachandran課題組在IAV介導的程序性細胞死亡方面做出了一系列非常精彩的工作，相繼發現了在IAV感染的過程中，RIPK3 介導了凋亡和壞死通路，ZBP1 作為IAV產生的配體的感受器去引發RIPK3介導的死亡，而是否IAV產生了Z-RNA從而激活ZBP1，始終沒有一個直接而強有力的證明。張霆博士這次webinar分享的工作--《Influenza Virus Z-RNAs Induce ZBP1-MediatedNecroptosis》于2020年3月19日發表在《Cell 》上,給這個問題提供了一個非常有力且直接的答案。

該研究首先鑒定出兩個可以使用的Z構象核酸的抗體，充分驗證了它們的特異性，并通過免疫熒光染色發現Z-RNA首先出現在細胞核內，而ZBP1也會在細胞核內富集且與Z-RNA有很好的共定位，這提供了最直接的證據證明了ZBP1被Z-RNA激活，由此發現了ZBP1介導的程序性壞死的激活最開始于細胞核內，減少ZBP1的核定位能夠一定程度的減緩死亡的發生。通過RNA-protein 共沉淀實驗，得到了與ZBP1結合的Z-RNA,通過測序知道這些被稱作defective viral genomes（DVGs）的Z-RNA來自于IAV的PA,PB1和PB2基因。作者還發現在核內起始的程序性細胞壞死發生于細胞核內，程序性壞死的效應蛋白MLKL會錨定在細胞核膜上，通過核定位的MLKL-nuc發現MLKL裂解細胞核的生理意義--核裂解產生的大量的DAMPs對于免疫細胞如中性粒細胞的招募具有很關鍵的促進作用，而由IAV介導的凋亡可能不涉及到核膜破損的這一過程。根據作者所在課題組的其他已發表研究表明，凋亡和程序性壞死雖然都經過ZBP1-RIPK3軸，但是似乎是兩個無法同時在一個細胞中發生的事件，其中的調控機制仍待繼續探索。通過基因敲除小鼠模型明確了IAV介導的程序性壞死和凋亡對于機體影響的差異--程序性壞死雖然有利于病毒的清除但是同時介導很強的免疫細胞浸潤導致很嚴重的病理結果，而凋亡則沒有這個弊端，這給靶向治療IAV感染導致的疾病提供了一條新的思路。

本次研討會中，參會人員對于IAV介導的凋亡和程序性壞死的調控機制、亞細胞定位和交叉對話，Z-構象核酸在生理條件下的本底存在和生理意義，ZBP1激活的分子機制等問題展開了積極的探討，氛圍活躍，討論熱烈，圓滿結束。

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應用

反應性

4790T

Caspase-8 (D35G2) Rabbit mAb

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Caspase-8 (D35G2) Rabbit mAb

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4927T

Caspase-8 Antibody (Mouse Specific)

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Caspase-8 Antibody (Mouse Specific)

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8592T

Cleaved Caspase-8 (Asp387) (D5B2) XP? Rabbit mAb (Mouse Specific)

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Cleaved Caspase-8 (Asp387) (D5B2) XP? Rabbit mAb (Mouse Specific)

W IP IF-IC F

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9429T

Cleaved Caspase-8 (Asp387) Antibody (Mouse Specific)

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Cleaved Caspase-8 (Asp387) Antibody (Mouse Specific)

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Cleaved Caspase-8 (Asp391) (18C8) Rabbit mAb

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Cleaved Caspase-8 (Asp391) (18C8) Rabbit mAb

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Cleaved Caspase-8 (Asp391) (18C8) Rabbit mAb

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9746T

Caspase-8 (1C12) Mouse mAb

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Caspase-8 (1C12) Mouse mAb

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Caspase-8 (1C12) Mouse mAb

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