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瘦素與細(xì)胞凋亡
任曉娟,顏光濤
(解放軍總醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所生化研究室,北京　100853)
關(guān)鍵詞:瘦素; 　細(xì)胞凋亡; 　瘦素受體
中圖分類號(hào):R329. 2 　　文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 　　文章編號(hào):100621703 (2007) 0120000200
收稿日期:2006210210 ;修回日期:2006211214
　　瘦素主要是由脂肪組織分泌的一種分子量為
16kD 的蛋白活性因子,由肥胖基因Ob 受神經(jīng)2內(nèi)
分泌基因和能量代謝反饋調(diào)節(jié)而表達(dá)。瘦素是一
種蛋白激素,正常情況下在脂肪組織中維持一定的
水平,參與機(jī)體攝食,對(duì)調(diào)節(jié)體重、新陳代謝和生育
功能有重要影響,具有廣泛的生物學(xué)意義[1 ] 。隨著
對(duì)其研究的不斷深入,其他功能也不斷被發(fā)現(xiàn),其
中對(duì)細(xì)胞凋亡的作用也是研究的一個(gè)重要領(lǐng)域,雖
然這方面的研究報(bào)道不多,但重要性不言而喻。本
文作一綜述。
1 　瘦素及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
111 　瘦素基因與瘦素受體
人Ob 基因位于第7 號(hào)染色體(7q31. 3) ,包括
3 個(gè)外顯子和2 個(gè)內(nèi)含子。外顯子2 和3 為編碼
區(qū),長(zhǎng)501bp ,編碼N 端是帶有21 個(gè)氨基酸信號(hào)肽
的167 個(gè)氨基酸多肽。成熟瘦素是切掉信號(hào)肽后
的146 個(gè)氨基酸多肽,分子量為16kD ,具有強(qiáng)親水
性[2 ] 。Leptin 由4 個(gè)非平行α螺旋(A、B、C 和D)
結(jié)構(gòu)組成,且螺旋結(jié)構(gòu)與IL22 、IL24 、IL26 、IL211 、
IL212 和巨噬細(xì)胞集落刺激因子等十分相似,屬于
長(zhǎng)螺旋細(xì)胞因子家族,與IL22 的結(jié)構(gòu)最為接近[ 3 ] 。
瘦素受體(Ob2R) 是由糖尿病基因編碼的一種跨膜
蛋白,屬于Ⅰ型細(xì)胞因子受體家族。Ob2R 有5 種
異構(gòu)體(Ob2Ra 、Ob2Rb 、Ob2Rc 、Ob2Rd 和Ob2Re) ,
均為單體, 分細(xì)胞外片段( 840AA) 、膜內(nèi)片段
(34AA) 和細(xì)胞內(nèi)片段(長(zhǎng)短不等) ,根據(jù)其細(xì)胞內(nèi)
氨基酸片斷的長(zhǎng)短將其分為兩類:長(zhǎng)型(Ob2RL) 、
短型(Ob2RS) [ 4 ] 。其中Ob2RL 屬于Ob2Rb ,其胞
內(nèi)區(qū)含302～303 個(gè)氨基酸序列,是瘦素產(chǎn)生作用
最主要的功能受體。Chen 等[5 ] 發(fā)現(xiàn)人的Ob2R
mRNA 在腦、心、骨、肌肉、腎、胎盤(pán)、睪丸、卵巢、
腸、腎上腺、垂體、胃黏膜中均有表達(dá)。Ob2RS 在
淋巴結(jié)、肺、子宮中表達(dá)水平最高,Ob2RL 則在下
丘腦中表達(dá)相對(duì)較高。Matarese 發(fā)現(xiàn)在T 細(xì)胞、
血管內(nèi)皮細(xì)胞和CD34 + 的骨髓造血干細(xì)胞上也有
Ob2RL 的表達(dá)。
112 　瘦素信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制
瘦素的生物學(xué)效應(yīng)主要是由J ak/ STA T 通路
介導(dǎo)的。J ak 分子是一種胞漿酪氨酸激酶,瘦素與
其受體結(jié)合后,J ak2 與Ob2Rb 的C2末端的特定區(qū)
域結(jié)合,依靠Ob2Rb 的變構(gòu)作用而引起轉(zhuǎn)磷酸作
用,從而活化了J ak2 ,其又磷酸化了受體胞漿區(qū)的
酪氨酸殘基,酪氨酸殘基( Y1138) 促進(jìn)STA T3 結(jié)
合,隨后J ak 磷酸化導(dǎo)致STA T3 的二聚體的形成,
最終進(jìn)入核內(nèi),引起核的移位和基因的轉(zhuǎn)錄活化,
活化的基因包括立早基因c2fos 和c2f un 。這條通
路主要由Ob2RL 介導(dǎo)。有證據(jù)顯示Ob2R 可以激
活J ak1 和J ak2 ,但是在生理情況下,Ob2R 的作用
主要是通過(guò)J ak2 介導(dǎo)的[6 ] 。激活的J ak 通過(guò)相互
作用彼此磷酸化,并磷酸化Ob2R 中的某些特定結(jié)
構(gòu)域作為結(jié)合下游分子STA T 的位點(diǎn)[ 7 ] 。其中最
重要的是STA T3 在下丘腦的神經(jīng)核團(tuán)中引發(fā)的
食欲調(diào)控與免疫調(diào)控作用。此外,瘦素還可通過(guò)
絲、蘇氨酸激酶MAPK介導(dǎo)它的生物學(xué)效應(yīng),長(zhǎng)短
兩種受體都可通過(guò)這條通路發(fā)揮作用。Ob2R 可通
過(guò)其募集的J ak 、SHP22 、Grb22 等分子激活
MAPK[ 8 ] 。在某些細(xì)胞系上,瘦素可激活PI32K并
通過(guò)它對(duì)下游分子Akt 的作用磷酸化GSK23 ,降
低它的活性而促進(jìn)胞內(nèi)糖原的合成[9 ] 。瘦素也可
通過(guò)PI32K影響環(huán)核苷酸磷酸二酯酶PDE3B 的活
性,例如在胰島β細(xì)胞中,瘦素通過(guò)激活PDE3B 降
低胞漿中cAMP 的含量從而阻止胰島素的釋放。
瘦素還可以通過(guò)PI23 K 誘導(dǎo)A TP 敏感的鉀通道
( K2A TP) 的表達(dá),并通過(guò)這種作用在胰島β細(xì)胞
中抑制胰島素的釋放。瘦素可以激活A(yù)MP 激活
126 Labeled Immunoassays & Clin Med , J un. 2007 , Vol . 14 ,No. 2
的蛋白激酶(AMPK) ,磷酸化下游的乙酰輔酶A
羧化酶(ACC) 使其失活[10 ] 。在骨骼肌組織中,被
磷酸化的ACC2b 亞型失活之后解除了ACC 對(duì)脂
酰肉堿轉(zhuǎn)移酶(CTP) 的抑制作用,從而增強(qiáng)骨骼肌
中脂質(zhì)的代謝。此外,瘦素還能通過(guò)激活PPARα
或中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的作用促進(jìn)肌肉組織以外其
他部位脂肪的氧化分解。
2 　瘦素與細(xì)胞凋亡
211 　細(xì)胞凋亡機(jī)制及意義
細(xì)胞凋亡是一種不同于細(xì)胞壞死的死亡形式,
是受基因調(diào)控的細(xì)胞主動(dòng)性“**”過(guò)程,不會(huì)引起
炎癥反應(yīng),在胚胎發(fā)育和機(jī)體生長(zhǎng)過(guò)程中,用于清
除不需要的細(xì)胞或?qū)ψ陨碛泻Φ募?xì)胞。它的形態(tài)
特征包括染色質(zhì)濃縮邊集、核固縮、細(xì)胞漿濃縮、凋
亡小體形成及鄰近細(xì)胞吞噬凋亡小體等。細(xì)胞凋
亡一般由細(xì)胞外的調(diào)節(jié)因素與其在細(xì)胞表面的受
體結(jié)合而啟動(dòng)。細(xì)胞外的調(diào)節(jié)因素包括生理活性
因子:如TNF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子及表皮生長(zhǎng)因子等;
非生理因素:如X 射線、紫外線、NO、毒素及化療
藥物等;感染因素:如EB 病毒、腺病毒及HIV 病
毒等。細(xì)胞凋亡有兩條獨(dú)立的途徑: ①是通過(guò)死亡
配體與死亡受體結(jié)合的激活途徑。死亡受體即細(xì)
胞膜表面的某些蛋白質(zhì),它們能與攜帶凋亡信號(hào)的
專一性配基結(jié)合,并迅速將凋亡信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)
而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。②是線粒體2細(xì)胞色素C 途徑。
線粒體釋放的細(xì)胞色素C 能與Apaf21 及Caspase2
9 形成復(fù)合體, 在dA TP、A TP 存在下活化
Caspase23 、6 、7 等成員,使凋亡進(jìn)行下去[ 11 ] 。Fas、
bcl22 及P53 是近幾年來(lái)研究較多的幾種基因。細(xì)
胞凋亡參與體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量的調(diào)節(jié),并清除體內(nèi)無(wú)功
能的細(xì)胞、對(duì)機(jī)體有害的細(xì)胞、突變的細(xì)胞以及受
到傷害不能存活的細(xì)胞,在發(fā)育和機(jī)體的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)
中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞過(guò)度凋亡或者細(xì)胞凋亡不
足是許多疾病發(fā)病的基礎(chǔ)。若細(xì)胞凋亡增加就會(huì)
導(dǎo)致細(xì)胞減少性疾病,比如組織器官的退行性病
變、早衰、艾滋病等;若細(xì)胞凋亡不足就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞
過(guò)剩性疾病,比如癌癥、自身免疫性疾病、某些病毒
病等。
212 　瘦素對(duì)細(xì)胞凋亡的影響
21211 　內(nèi)皮細(xì)胞　內(nèi)皮細(xì)胞是血管腔內(nèi)的一
層防護(hù)細(xì)胞,它能分泌一系列血管活性物質(zhì),參與
多種生理及病理過(guò)程。內(nèi)皮細(xì)胞襯覆于血管內(nèi)壁,
是構(gòu)成血管壁通透性的主要屏障,能合成和分泌調(diào)
節(jié)凝血2纖凝系統(tǒng)的物質(zhì)及調(diào)節(jié)血管張力的因子,
在血管通透性屏障,免疫防御及炎癥反應(yīng)中起著重
要作用。由于內(nèi)皮細(xì)胞特殊的位置,各種刺激或損
傷首先侵犯血管內(nèi)皮細(xì)胞,勢(shì)必造成其功能失調(diào)或
結(jié)構(gòu)上的損害,從而影響血管緊張度,血管炎性改
變,斑塊易損及血栓形成,成為動(dòng)脈粥樣硬化、冠心
病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、腦血管病變、全身炎癥反應(yīng)
綜合征等的發(fā)病基礎(chǔ)。內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡是血管病
變發(fā)生發(fā)展的原因之一,也是動(dòng)脈粥樣硬化的早期
環(huán)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞異常凋亡可導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)的破壞
及促凝、促黏附等功能活化,會(huì)影響到血管內(nèi)皮細(xì)
胞的再生及血管內(nèi)皮依賴性舒張功能。在動(dòng)脈粥
樣硬化斑塊處,可看到新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上瘦
素受體表達(dá)增加[ 12 ] ,瘦素可從多個(gè)方面影響內(nèi)皮
細(xì)胞的功能,它參與內(nèi)皮細(xì)胞分化和基質(zhì)重建,可
引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,促進(jìn)NO 釋放,大量的
NO 具有細(xì)胞毒作用,增加內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素,強(qiáng)
力收縮血管, 并使得血管平滑肌細(xì)胞分裂和增
生[13 ] ,增加自由基的生成,間接引起細(xì)胞凋亡,也
可與瘦素受體結(jié)合直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[14 ] 。瘦
素引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少,其機(jī)制
更是一個(gè)值得研究的方向。
21212 　心肌細(xì)胞　體外實(shí)驗(yàn)表明,缺血,機(jī)械
牽拉,病毒感染,NO 或細(xì)胞因子刺激都可以導(dǎo)致
心肌凋亡。多項(xiàng)研究也表明心肌細(xì)胞凋亡參與缺
血性心臟病、缺血再灌注損傷、心力衰竭、病毒性心
肌炎等心臟病變的病理過(guò)程,并起重要作用。不同
因素可能通過(guò)不同的機(jī)制啟動(dòng)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡
的信號(hào)傳導(dǎo),激活凋亡的執(zhí)行器從而造成細(xì)胞凋
亡。在急性心肌梗死期,心肌細(xì)胞凋亡具有如下特
征: ①心肌梗死灶中心及邊緣均有凋亡發(fā)生,梗死
病灶起始于凋亡,并從中心起由細(xì)胞凋亡與壞死共
同促使梗死面積向四周擴(kuò)展, 遍及心室壁全層;
②心肌細(xì)胞凋亡先于細(xì)胞壞死出現(xiàn),是早期(2～6
h) 心肌細(xì)胞死亡的主要形式; ③心肌細(xì)胞凋亡有一
定的時(shí)間演變規(guī)律,急性缺血2h 后開(kāi)始出現(xiàn)凋亡,
3h 起顯著增加,4. 5h 達(dá)高峰,6h 后逐漸下降,并持
續(xù)數(shù)天至數(shù)月; ④心肌細(xì)胞凋亡既分布于梗死中心
亦分布于梗死灶邊緣,前者凋亡的細(xì)胞相對(duì)密集,
主要由嚴(yán)重缺血所致;后者凋亡的細(xì)胞多分散出
現(xiàn),主要由再灌注損傷所觸發(fā)。翟迎九等研究在
STZ 糖尿病大鼠成模7d 后,觀察到心肌細(xì)胞凋亡
明顯增高,在體外培養(yǎng)條件下,隨著瘦素濃度的增
加,SD 大鼠心肌細(xì)胞凋亡率顯著增加( P < 0. 01) ,
標(biāo)記免疫分析與臨床　2007 年6 月第14 卷第2 期127
提示與劑量相關(guān)[ 15 ] 。
21213 　腫瘤細(xì)胞　近年來(lái)研究表明瘦素與腫
瘤的關(guān)系越來(lái)越密切,腫瘤主要是由于細(xì)胞的過(guò)度
增殖和凋亡減弱引起的。劉亞莉等在研究瘦素對(duì)
垂體瘤GH3 細(xì)胞的作用時(shí),觀察到瘦素可抑制
GH3 細(xì)胞的基礎(chǔ)分泌,它可能是通過(guò)抑制GH3 細(xì)
胞的DNA 合成,促進(jìn)GH3 細(xì)胞的凋亡[16 ] 。有報(bào)
道瘦素可抑制促凋亡基因Bax2mRNA 的表達(dá),從
而抑制胃癌細(xì)胞凋亡[17 ] ,也有報(bào)道瘦素可通過(guò)下
調(diào)caspase29 ,caspase23 的表達(dá)促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)
生凋亡抵抗[18 ] 。瘦素對(duì)腫瘤細(xì)胞究竟是促進(jìn)其凋
亡還是抑制其凋亡,文獻(xiàn)報(bào)道不一致,對(duì)不同的腫
瘤細(xì)胞瘦素表現(xiàn)出不同的作用,還有待于研究。這
有可能為腫瘤的防治提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。
21214 　免疫細(xì)胞　獲得性免疫缺陷綜合征
(AIDS) 的主要病因是CD4 + T 細(xì)胞的功能障礙和
數(shù)量驟減。AIDS 的病原體人類免疫缺陷病毒
( HIV21) 感染導(dǎo)致CD4 + T 細(xì)胞減少的機(jī)制是很
復(fù)雜的, CD4 分子是HIV21 被膜蛋白復(fù)合體
gp120 的受體,gp120 可激活CD4 + T 的Ca2 + 通
道,導(dǎo)致細(xì)胞中的Ca2 + 濃度增高,激活核酸酶,促
使CD4 + T 細(xì)胞凋亡。研究表明,在AIDS 中,由
HIV 直接感染引起壞死的CD4 + T 細(xì)胞僅占少
數(shù),CD4 + T 細(xì)胞的大量死亡是細(xì)胞凋亡造成的。
因此,抗病毒藥、抗生素和抗凋亡藥聯(lián)合治療HIV
感染病人,將HIV 感染細(xì)胞凋亡發(fā)生率降低到正
常水平,也許會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。包爾敦等在瘦素對(duì)細(xì)胞
免疫的影響中得出,瘦素可起正向免疫調(diào)節(jié)作用,
減少胸腺細(xì)胞的凋亡, 缺乏瘦素可增加胸腺
CD4 + 、CD8 + 細(xì)胞凋亡[19 ] 。
21215 　其他細(xì)胞　有報(bào)道瘦素可能導(dǎo)致胰島
β細(xì)胞的凋亡[20 ] 。在老年性癡呆(AD) 、帕金森病、
脊柱肌肉萎縮和肌萎縮性側(cè)索硬化等神經(jīng)系統(tǒng)退
性行病變中瘦素是否起著不為人知的作用,還有待
繼續(xù)探究。
3 　展　　望
目前瘦素與許多疾病關(guān)系的研究取得了很大
的進(jìn)展,但仍有許多領(lǐng)域還是未知。有關(guān)瘦素與細(xì)
胞凋亡的研究尚處于起步階段,其發(fā)病機(jī)制尚待探
討。隨著研究的深入和完善,最終會(huì)為相關(guān)疾病的
發(fā)病機(jī)制和防治開(kāi)辟新的前景。
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(李　寧、陳泮藻編輯)
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