瘦素與細胞凋亡
任曉娟,顏光濤
(解放軍總醫院基礎醫學研究所生化研究室,北京　100853)
關鍵詞:瘦素; 　細胞凋亡; 　瘦素受體
中圖分類號:R329. 2 　　文獻標識碼:A 　　文章編號:100621703 (2007) 0120000200
收稿日期:2006210210 ;修回日期:2006211214
　　瘦素主要是由脂肪組織分泌的一種分子量為
16kD 的蛋白活性因子,由肥胖基因Ob 受神經2內
分泌基因和能量代謝反饋調節而表達。瘦素是一
種蛋白激素,正常情況下在脂肪組織中維持一定的
水平,參與機體攝食,對調節體重、新陳代謝和生育
功能有重要影響,具有廣泛的生物學意義[1 ] 。隨著
對其研究的不斷深入,其他功能也不斷被發現,其
中對細胞凋亡的作用也是研究的一個重要領域,雖
然這方面的研究報道不多,但重要性不言而喻。本
文作一綜述。
1 　瘦素及其信號轉導
111 　瘦素基因與瘦素受體
人Ob 基因位于第7 號染色體(7q31. 3) ,包括
3 個外顯子和2 個內含子。外顯子2 和3 為編碼
區,長501bp ,編碼N 端是帶有21 個氨基酸信號肽
的167 個氨基酸多肽。成熟瘦素是切掉信號肽后
的146 個氨基酸多肽,分子量為16kD ,具有強親水
性[2 ] 。Leptin 由4 個非平行α螺旋(A、B、C 和D)
結構組成,且螺旋結構與IL22 、IL24 、IL26 、IL211 、
IL212 和巨噬細胞集落刺激因子等十分相似,屬于
長螺旋細胞因子家族,與IL22 的結構最為接近[ 3 ] 。
瘦素受體(Ob2R) 是由糖尿病基因編碼的一種跨膜
蛋白,屬于Ⅰ型細胞因子受體家族。Ob2R 有5 種
異構體(Ob2Ra 、Ob2Rb 、Ob2Rc 、Ob2Rd 和Ob2Re) ,
均為單體, 分細胞外片段( 840AA) 、膜內片段
(34AA) 和細胞內片段(長短不等) ,根據其細胞內
氨基酸片斷的長短將其分為兩類:長型(Ob2RL) 、
短型(Ob2RS) [ 4 ] 。其中Ob2RL 屬于Ob2Rb ,其胞
內區含302～303 個氨基酸序列,是瘦素產生作用
最主要的功能受體。Chen 等[5 ] 發現人的Ob2R
mRNA 在腦、心、骨、肌肉、腎、胎盤、睪丸、卵巢、
腸、腎上腺、垂體、胃黏膜中均有表達。Ob2RS 在
淋巴結、肺、子宮中表達水平最高,Ob2RL 則在下
丘腦中表達相對較高。Matarese 發現在T 細胞、
血管內皮細胞和CD34 + 的骨髓造血干細胞上也有
Ob2RL 的表達。
112 　瘦素信號傳導機制
瘦素的生物學效應主要是由J ak/ STA T 通路
介導的。J ak 分子是一種胞漿酪氨酸激酶,瘦素與
其受體結合后,J ak2 與Ob2Rb 的C2末端的特定區
域結合,依靠Ob2Rb 的變構作用而引起轉磷酸作
用,從而活化了J ak2 ,其又磷酸化了受體胞漿區的
酪氨酸殘基,酪氨酸殘基( Y1138) 促進STA T3 結
合,隨后J ak 磷酸化導致STA T3 的二聚體的形成,
最終進入核內,引起核的移位和基因的轉錄活化,
活化的基因包括立早基因c2fos 和c2f un 。這條通
路主要由Ob2RL 介導。有證據顯示Ob2R 可以激
活J ak1 和J ak2 ,但是在生理情況下,Ob2R 的作用
主要是通過J ak2 介導的[6 ] 。激活的J ak 通過相互
作用彼此磷酸化,并磷酸化Ob2R 中的某些特定結
構域作為結合下游分子STA T 的位點[ 7 ] 。其中最
重要的是STA T3 在下丘腦的神經核團中引發的
食欲調控與免疫調控作用。此外,瘦素還可通過
絲、蘇氨酸激酶MAPK介導它的生物學效應,長短
兩種受體都可通過這條通路發揮作用。Ob2R 可通
過其募集的J ak 、SHP22 、Grb22 等分子激活
MAPK[ 8 ] 。在某些細胞系上,瘦素可激活PI32K并
通過它對下游分子Akt 的作用磷酸化GSK23 ,降
低它的活性而促進胞內糖原的合成[9 ] 。瘦素也可
通過PI32K影響環核苷酸磷酸二酯酶PDE3B 的活
性,例如在胰島β細胞中,瘦素通過激活PDE3B 降
低胞漿中cAMP 的含量從而阻止胰島素的釋放。
瘦素還可以通過PI23 K 誘導A TP 敏感的鉀通道
( K2A TP) 的表達,并通過這種作用在胰島β細胞
中抑制胰島素的釋放。瘦素可以激活AMP 激活
126 Labeled Immunoassays & Clin Med , J un. 2007 , Vol . 14 ,No. 2
的蛋白激酶(AMPK) ,磷酸化下游的乙酰輔酶A
羧化酶(ACC) 使其失活[10 ] 。在骨骼肌組織中,被
磷酸化的ACC2b 亞型失活之后解除了ACC 對脂
酰肉堿轉移酶(CTP) 的抑制作用,從而增強骨骼肌
中脂質的代謝。此外,瘦素還能通過激活PPARα
或中樞神經系統介導的作用促進肌肉組織以外其
他部位脂肪的氧化分解。
2 　瘦素與細胞凋亡
211 　細胞凋亡機制及意義
細胞凋亡是一種不同于細胞壞死的死亡形式,
是受基因調控的細胞主動性“**”過程,不會引起
炎癥反應,在胚胎發育和機體生長過程中,用于清
除不需要的細胞或對自身有害的細胞。它的形態
特征包括染色質濃縮邊集、核固縮、細胞漿濃縮、凋
亡小體形成及鄰近細胞吞噬凋亡小體等。細胞凋
亡一般由細胞外的調節因素與其在細胞表面的受
體結合而啟動。細胞外的調節因素包括生理活性
因子:如TNF、轉化生長因子及表皮生長因子等;
非生理因素:如X 射線、紫外線、NO、毒素及化療
藥物等;感染因素:如EB 病毒、腺病毒及HIV 病
毒等。細胞凋亡有兩條獨立的途徑: ①是通過死亡
配體與死亡受體結合的激活途徑。死亡受體即細
胞膜表面的某些蛋白質,它們能與攜帶凋亡信號的
專一性配基結合,并迅速將凋亡信號傳導至細胞內
而誘導細胞凋亡。②是線粒體2細胞色素C 途徑。
線粒體釋放的細胞色素C 能與Apaf21 及Caspase2
9 形成復合體, 在dA TP、A TP 存在下活化
Caspase23 、6 、7 等成員,使凋亡進行下去[ 11 ] 。Fas、
bcl22 及P53 是近幾年來研究較多的幾種基因。細
胞凋亡參與體內細胞數量的調節,并清除體內無功
能的細胞、對機體有害的細胞、突變的細胞以及受
到傷害不能存活的細胞,在發育和機體的穩態調節
中發揮重要作用。細胞過度凋亡或者細胞凋亡不
足是許多疾病發病的基礎。若細胞凋亡增加就會
導致細胞減少性疾病,比如組織器官的退行性病
變、早衰、艾滋病等;若細胞凋亡不足就會導致細胞
過剩性疾病,比如癌癥、自身免疫性疾病、某些病毒
病等。
212 　瘦素對細胞凋亡的影響
21211 　內皮細胞　內皮細胞是血管腔內的一
層防護細胞,它能分泌一系列血管活性物質,參與
多種生理及病理過程。內皮細胞襯覆于血管內壁,
是構成血管壁通透性的主要屏障,能合成和分泌調
節凝血2纖凝系統的物質及調節血管張力的因子,
在血管通透性屏障,免疫防御及炎癥反應中起著重
要作用。由于內皮細胞特殊的位置,各種刺激或損
傷首先侵犯血管內皮細胞,勢必造成其功能失調或
結構上的損害,從而影響血管緊張度,血管炎性改
變,斑塊易損及血栓形成,成為動脈粥樣硬化、冠心
病、糖尿病視網膜病變、腦血管病變、全身炎癥反應
綜合征等的發病基礎。內皮細胞的凋亡是血管病
變發生發展的原因之一,也是動脈粥樣硬化的早期
環節。內皮細胞異常凋亡可導致血管結構的破壞
及促凝、促黏附等功能活化,會影響到血管內皮細
胞的再生及血管內皮依賴性舒張功能。在動脈粥
樣硬化斑塊處,可看到新生的血管內皮細胞膜上瘦
素受體表達增加[ 12 ] ,瘦素可從多個方面影響內皮
細胞的功能,它參與內皮細胞分化和基質重建,可
引起內皮細胞功能紊亂,促進NO 釋放,大量的
NO 具有細胞毒作用,增加內皮細胞的內皮素,強
力收縮血管, 并使得血管平滑肌細胞分裂和增
生[13 ] ,增加自由基的生成,間接引起細胞凋亡,也
可與瘦素受體結合直接誘導內皮細胞凋亡[14 ] 。瘦
素引起內皮細胞凋亡的相關文獻報道較少,其機制
更是一個值得研究的方向。
21212 　心肌細胞　體外實驗表明,缺血,機械
牽拉,病毒感染,NO 或細胞因子刺激都可以導致
心肌凋亡。多項研究也表明心肌細胞凋亡參與缺
血性心臟病、缺血再灌注損傷、心力衰竭、病毒性心
肌炎等心臟病變的病理過程,并起重要作用。不同
因素可能通過不同的機制啟動誘導心肌細胞凋亡
的信號傳導,激活凋亡的執行器從而造成細胞凋
亡。在急性心肌梗死期,心肌細胞凋亡具有如下特
征: ①心肌梗死灶中心及邊緣均有凋亡發生,梗死
病灶起始于凋亡,并從中心起由細胞凋亡與壞死共
同促使梗死面積向四周擴展, 遍及心室壁全層;
②心肌細胞凋亡先于細胞壞死出現,是早期(2～6
h) 心肌細胞死亡的主要形式; ③心肌細胞凋亡有一
定的時間演變規律,急性缺血2h 后開始出現凋亡,
3h 起顯著增加,4. 5h 達高峰,6h 后逐漸下降,并持
續數天至數月; ④心肌細胞凋亡既分布于梗死中心
亦分布于梗死灶邊緣,前者凋亡的細胞相對密集,
主要由嚴重缺血所致;后者凋亡的細胞多分散出
現,主要由再灌注損傷所觸發。翟迎九等研究在
STZ 糖尿病大鼠成模7d 后,觀察到心肌細胞凋亡
明顯增高,在體外培養條件下,隨著瘦素濃度的增
加,SD 大鼠心肌細胞凋亡率顯著增加( P < 0. 01) ,
標記免疫分析與臨床　2007 年6 月第14 卷第2 期127
提示與劑量相關[ 15 ] 。
21213 　腫瘤細胞　近年來研究表明瘦素與腫
瘤的關系越來越密切,腫瘤主要是由于細胞的過度
增殖和凋亡減弱引起的。劉亞莉等在研究瘦素對
垂體瘤GH3 細胞的作用時,觀察到瘦素可抑制
GH3 細胞的基礎分泌,它可能是通過抑制GH3 細
胞的DNA 合成,促進GH3 細胞的凋亡[16 ] 。有報
道瘦素可抑制促凋亡基因Bax2mRNA 的表達,從
而抑制胃癌細胞凋亡[17 ] ,也有報道瘦素可通過下
調caspase29 ,caspase23 的表達促進結腸癌細胞產
生凋亡抵抗[18 ] 。瘦素對腫瘤細胞究竟是促進其凋
亡還是抑制其凋亡,文獻報道不一致,對不同的腫
瘤細胞瘦素表現出不同的作用,還有待于研究。這
有可能為腫瘤的防治提供一個新的靶點。
21214 　免疫細胞　獲得性免疫缺陷綜合征
(AIDS) 的主要病因是CD4 + T 細胞的功能障礙和
數量驟減。AIDS 的病原體人類免疫缺陷病毒
( HIV21) 感染導致CD4 + T 細胞減少的機制是很
復雜的, CD4 分子是HIV21 被膜蛋白復合體
gp120 的受體,gp120 可激活CD4 + T 的Ca2 + 通
道,導致細胞中的Ca2 + 濃度增高,激活核酸酶,促
使CD4 + T 細胞凋亡。研究表明,在AIDS 中,由
HIV 直接感染引起壞死的CD4 + T 細胞僅占少
數,CD4 + T 細胞的大量死亡是細胞凋亡造成的。
因此,抗病毒藥、抗生素和抗凋亡藥聯合治療HIV
感染病人,將HIV 感染細胞凋亡發生率降低到正
常水平,也許會成為現實。包爾敦等在瘦素對細胞
免疫的影響中得出,瘦素可起正向免疫調節作用,
減少胸腺細胞的凋亡, 缺乏瘦素可增加胸腺
CD4 + 、CD8 + 細胞凋亡[19 ] 。
21215 　其他細胞　有報道瘦素可能導致胰島
β細胞的凋亡[20 ] 。在老年性癡呆(AD) 、帕金森病、
脊柱肌肉萎縮和肌萎縮性側索硬化等神經系統退
性行病變中瘦素是否起著不為人知的作用,還有待
繼續探究。
3 　展　　望
目前瘦素與許多疾病關系的研究取得了很大
的進展,但仍有許多領域還是未知。有關瘦素與細
胞凋亡的研究尚處于起步階段,其發病機制尚待探
討。隨著研究的深入和完善,最終會為相關疾病的
發病機制和防治開辟新的前景。
參考文獻:
[ 1 ] 林季,顏光濤. 肥胖的外周和中樞調節分子Leptin 及Orexin 研
究進展[J ] . 標記免疫分析與臨床, 2003 ,10 (2) :1072109.
[2 ] Chicurel M. Whatever happened to leptin [J ] . Nature , 2000 ,
404 (6778) :5382540.
[ 3 ]Benedetta M , Elisabet ta S , Maria G Q , et al . Leptin promotes
differentiation and survival of human dendritic cells and licenses
t hem for Th1 priming[J ] . Immunology , 2005 ,174 (1) :68202
6828.
[ 4 ] Chen S C , Cunningham J J , Smeyne R J , et al . Expression of
OB receptor splice variant s during prenatal development of t he
mouse[J ] . Recept Signal Transduct Res , 2000 ,20 (1) :872103.
[ 5 ] Matarese G. Leptin and t he immunesystem: how nut ritional
status influences t he immune response [ J ] . Eur Cytokine
Netw , 2000 ,11 (1) : 7214.
[ 6 ] Bjorbaek C , Kahn B B. Leptin signaling in t he cent ral nervous
system and t he periphery[J ] . Recent Prog Horm Res , 2004 ,
59 :3052336.
[ 7 ] Myers M G J . Leptin receptor signaling and t he regulation of
mammalian physiology[J ] . Recent Prog Horm Res , 2004 ,59 :
2872304.
[ 8 ] Cauzac M , Czuba D , Girard J , et al . Transduction of leptin
growt h signals in placental cells is independent of JA K2STAT
activation[J ] . Placenta , 2003 ,24 (4) :3782384.
[ 9 ] Borba2M G R , Vardanega P M , Galende S B , et al . Cent ral
role of cAMP in t he inhibition of glycogen breakdown and glu2
coneogenesis promoted by leptin and insulin in perfused rat liv2
er [J ] . Pol J Pharmacol , 2004 ,56 (2) :2232254.
[ 10 ] Steinberg G R , Rush J W, Dyck D J . AMPK expression and
phosphorylation are increased in rodent muscle after chronic
leptin t reatment [J ] . Am J Physiol Endocrinol Metab , 2003 ,
284 (3) : E6482E654.
[ 11 ] 嚴威,付少穎,崔浩. 細胞凋亡的研究[J ] . 黑龍江醫學,2002 ,
6 (26) :4182419.
[ 12 ] Park H Y, Kwon H M , Lim H J , et al . Potential role of lep2
tin in angiogenesis : leptin induces endot helial cell proliferation
and expression of mat rix metalloproteinases in vivo and in
vit ro[J ] . Exp Mol Med , 2001 ,33 (2) :952102.
[ 13 ] Quehenberger P , Exner M , Sunder P R , et al . Leptin induces
endot helin in endot helin2l cell s in vit ro[J ] . Circ Res , 2002 ,90
(6) : 7112718.
[ 14 ] Oda A , Taniquchi T , Yokoyama M. Leptin stimulates rat
aortic smoot h muscles cell proliferation and migration [ J ] .
Kobe J Med Sci , 2001 ,47 (3) : 1412150.
[15 ] 翟迎九,董雪紅,周麗諾. STZ 糖尿病大鼠心肌細胞凋亡及葡
萄糖、血管緊張素Ⅱ、瘦素對心肌細胞凋亡影響的觀察[J ] .
復旦學報(醫學版) , 2005 ,32 (3) : 3302336.
[ 16 ] 劉亞莉,鐘延清,遲素敏,等. 瘦素對GH3 細胞分泌和凋亡的
影響[J ] . 生理學報,2005 ,57 (2) :2542258.
[ 17 ] 趙曉龍,株兆華,黃開紅. 瘦素對胃癌細胞系SGC7910 增殖和
凋亡的影響[J ] . 復旦學報(醫學版) , 2005 ,32 (1) :47250.
[ 18 ] 王曉玲,沈志祥,沈磊. 瘦素對5 氟尿嘧啶損傷結腸癌細胞的
影響[J ] . 中國藥理學通報, 2006 ,22 (4) :4922496.
[ 19 ] 包爾敦,董維平,謝匡成. 瘦素對細胞免疫的影響[J ] . 上海醫
學, 2005 ,28 (8) :6692671.
[ 20 ] 強桂芬,馮憑,崔景秋. 瘦素、脂肪酸對大鼠胰島細胞凋亡的
影響[J ] . Tianjin Med J , 2004 ,32 (11) :6842686.
(李　寧、陳泮藻編輯)
128 Labeled Immunoassays & Clin Med , J un. 2007 , Vol . 14 ,No. 2