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α1-抗胰蛋白酶缺乏癥及其臨床表現(xiàn)和診斷

α1抗胰蛋白酶(α1－AT)是由肝臟合成的一種低分子糖蛋白，是血清α球蛋白的主要組成部，具有抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶的作用，故稱胰蛋白酶。α1－AT的合成基因系統(tǒng)Pi位于14號(hào)染色體長(zhǎng)臂。α1抗胰蛋白酶缺乏癥是一種常染色體顯性遺傳性疾病。臨床特點(diǎn)為新生兒肝炎，嬰幼兒和成人的肝硬化、肝癌和肺氣腫等

【治療措施】　　目前尚無(wú)特效療法，因而最好的辦法是避免α1-AT缺乏癥的發(fā)生。父母為Pizz雜合子，其子女有225%的可能出現(xiàn)Pizz表型，在15～17周胎齡時(shí)，直接取胎兒臍血作Pizz表型分析，對(duì)具有發(fā)病危險(xiǎn)的胎兒終止妊娠有肯定的價(jià)值，對(duì)α1-AT缺乏癥患者，較有前途的治療方法是：①肝臟移植；②利用遺傳工程的方法對(duì)患者植入Z基因，以使其產(chǎn)生α1-AT；③基因重組。

【發(fā)病機(jī)理】　　蛋白電泳時(shí)α1-AT位于α1球蛋白帶內(nèi)，α1-AT為一種肝臟合成的糖蛋白，半衰期約4～5日。血清中有對(duì)胰蛋白酶活性起抑制作用的物質(zhì)，其中α1-AT起90%的作用。除抑制胰蛋白酶活性外，α1-AT還可抑制糜蛋白酶、凝血因子Ⅻ輔助因子及中性粒細(xì)胞的中性蛋白水解酶作用。α1-AT存在于淚液、十二指腸液、唾液、鼻腔分泌物、腦脊液、肺分泌物及乳汁中，羊水中α1-AT濃度相當(dāng)于血清的10%，炎癥刺激、腫瘤、妊娠或用雌激素治療可使血清α1-AT濃度增加2～3倍，但這些刺激對(duì)α1-AT缺乏癥患者則幾乎無(wú)效。正常人體內(nèi)常存在外源性和內(nèi)源性蛋白酶，如細(xì)菌毒素和白細(xì)胞崩解出的蛋白酶對(duì)肝臟及其他臟器有破壞作用，α1-AT可拮抗這些酶類，以維持組織細(xì)胞的完整性，α1-AT缺乏時(shí)，這些酶均可侵蝕肝細(xì)胞，尤其是新生兒腸腔消化吸收功能不完善，大分子物質(zhì)進(jìn)入血液更多，α1-AT缺乏的嬰兒肝臟更易受損害。此外，α1-AT還具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、影響抗原-抗體免疫復(fù)合物清除、補(bǔ)體激活以及炎癥反應(yīng)的作用，并可抑制血小板的凝聚和纖溶的發(fā)生。α1-AT缺乏時(shí)上述機(jī)體平衡的機(jī)制失調(diào)，導(dǎo)致組織損傷。

【病理改變】　　肝臟病理特征是在小葉周圍的肝細(xì)胞內(nèi)有圓形或卵圓形的沉積物，該沉積物直徑為1～40μm，這些球狀物隨年齡增長(zhǎng)而增大，隨嬰兒的成熟更易看清，HE染色在肝細(xì)胞漿內(nèi)呈嗜伊紅染色，用淀粉酶處理后PAS染色分辨最清楚。免疫熒光法和免疫細(xì)胞學(xué)示沉積包涵體為α1-AT，此包含物在純合子也可看到。此類包涵物的密度和范圍與有無(wú)肝病表現(xiàn)似無(wú)確切關(guān)系，但無(wú)該包涵體沉積則無(wú)肝病發(fā)生，說(shuō)明該包涵體在該病發(fā)病機(jī)制中可能起一定作用。電鏡下可見(jiàn)肝細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)含特征的形態(tài)不一的沉積物，而高爾基體內(nèi)則無(wú)此沉積物，沉積物的量個(gè)體差異很大，膽管細(xì)胞內(nèi)也可見(jiàn)到。另外，肝細(xì)胞內(nèi)還可見(jiàn)糖原、空泡、脂褐素及膽汁淤積。Pizz表型的新生兒，如由于α1-AT缺乏而伴有膽汁郁積性黃疸，肝臟有如下三種病理表現(xiàn)：

一、肝細(xì)胞損傷　　特點(diǎn)是肝細(xì)胞腫大，相對(duì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)輕，且多為單核細(xì)胞浸潤(rùn)，可伴或不伴有肝纖維化，可有淤膽，但門脈區(qū)無(wú)膽栓形成。

二、門脈性肝纖維化和膽道增生　　有廣泛的門脈區(qū)纖維化，甚至類似肝硬化的表現(xiàn)，有明顯的膽小管增生，6個(gè)月前黃疸消退，但肝、脾進(jìn)行性腫大、變硬，以后有2例出現(xiàn)了門脈高壓，但該類患者肝外膽管無(wú)異常。

三、小膽管發(fā)育不良　　肝結(jié)構(gòu)正常，有輕微肝細(xì)胞損傷，門區(qū)僅輕微纖維化，但膽管數(shù)明顯減少，膽汁淤積散布在肝小葉內(nèi)，臨床經(jīng)過(guò)為進(jìn)行性黃疸，伴有瘙癢和高膽固醇血癥。

病理學(xué)檢查也有助于診斷。本病多為小結(jié)節(jié)性肝硬化，偶為大結(jié)節(jié)性。顯微鏡下可見(jiàn)肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)充滿大小不等的球形紅色小體，對(duì)PA5染色呈陽(yáng)性反應(yīng)。電鏡下可見(jiàn)該小球體位于肝細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。此外尚有膽小管增生和結(jié)締組織的增加。近有學(xué)者認(rèn)為，α1-ATD使肝細(xì)胞對(duì)乙型肝炎病毒和(或)黃曲霉毒素等致癌因子的敏感性增加；α1-AT顆粒在肝內(nèi)的積聚，可刺激肝細(xì)胞發(fā)生癌變，因此臨床發(fā)現(xiàn)α1-ATD者原發(fā)性肝癌的發(fā)病率顯著增商。同時(shí)亦發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者血清α1-AT明顯增高，且與AFP的水平相平行。

α1抗胰蛋白酶嚴(yán)重缺乏見(jiàn)于Pizz型純合子，中度缺乏見(jiàn)于Piss型純合子和PiSZ及PiME雜合子。α-ATD患者血漿。α1-AT含量減少可能與肝細(xì)胞合成障礙、從肝臟釋放人血漿的量降低，以及合成的α－AT分子結(jié)構(gòu)異常等有關(guān)。正常人的α－AT是由純合子PiMM基因型決定，稱為MM型α1－AT。病理性α1－AT與正常α1－AT不同之處在于多肽鏈的排列異常，分子量小而溶解度低，以致肝臟不能將其排泌至循環(huán)血液中，而大量積聚于肝細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。由于正常的α1－AT能抑制胰蛋白酶和多種蛋白分解酶，而對(duì)組織起保護(hù)作用，故血液中正常α1－AT極少時(shí)，肝臟和其他器官可能受到損害。異常α1－AT沉積于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，可形成PAS陽(yáng)性顆粒內(nèi)含物，損害肝細(xì)胞而致肝臟病變，最后可致α1抗胰蛋白酶缺乏性肝硬化。

【臨床表現(xiàn)】　　在出生后第一周可有膽汁淤積性黃疸、大便不著色、尿色深。體檢可發(fā)現(xiàn)肝腫大。生化指標(biāo)有梗阻性黃疸的指征，2～4個(gè)月時(shí)黃疸往往消失，在2歲以后可現(xiàn)肝硬化。在成年人，大多數(shù)α1-AT缺乏癥患者以突出的門脈高壓癥為首發(fā)表現(xiàn)，患者常死于上消化道出血和/或肝昏迷，常發(fā)生肺氣腫。男性肝硬化和肝癌的發(fā)病率高于女性。由α1-AT缺乏導(dǎo)致肝硬化患者，肝臟腫瘤發(fā)病率很高，以起源于肝細(xì)胞者居多，部分起源于膽管。α1－ATD多于出生后表現(xiàn)為肝炎綜合征，重型患兒可于出生后早期出現(xiàn)膽汁郁滯的臨床表現(xiàn)。少數(shù)病例可逐漸好轉(zhuǎn)，肝功能恢復(fù)正常，但多數(shù)患者對(duì)于癥狀緩解期出現(xiàn)進(jìn)行性肝腫大和肝功能惡化。也有患兒于1歲后出現(xiàn)腹水、食管靜脈曲張等肝硬化門靜脈高壓征群。也有遲至青春期才出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)者。由PiMS、PiMZ、PiSZ等雜合子基因型決定的病理性α1-AT所致的肝硬化，通常病情較輕，發(fā)展較慢。少數(shù)病例可出現(xiàn)新生兒敗血癥、出血傾向、臍疵、股疝、肺氣腫和肺部反覆感染等表現(xiàn)。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】 α1－ATD實(shí)驗(yàn)室檢查方法有：①蛋白電泳、α球蛋內(nèi)中90％為α1－AT。血清醋酸纖維膜電泳可作為本病的常規(guī)篩查方法，如α1球蛋白定量＜2g／L，可作為α-ATD的初步診斷。②胰蛋白酶抑制力測(cè)定(trypsininhibitor capacity,TIC)：以測(cè)定血清抑制胰蛋白酶的能力來(lái)間接定量，每毫升正常人血清能抑制1．1mg的胰蛋白酶，TIC正常值為1—2mg／ml，小于此值即可作出診斷。③用抗胰蛋白酶的抗血清與被測(cè)者的血清作免疫擴(kuò)散法或免疫熒光法測(cè)定。此外，本癥血清膽紅素增加，轉(zhuǎn)氨酶增高，堿性磷酸酶明顯增高，血清白蛋白降低。
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