α1-抗胰蛋白酶缺乏癥及其臨床表現和診斷

α1抗胰蛋白酶(α1－AT)是由肝臟合成的一種低分子糖蛋白，是血清α球蛋白的主要組成部，具有抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶的作用，故稱胰蛋白酶。α1－AT的合成基因系統Pi位于14號染色體長臂。α1抗胰蛋白酶缺乏癥是一種常染色體顯性遺傳性疾病。臨床特點為新生兒肝炎，嬰幼兒和成人的肝硬化、肝癌和肺氣腫等

【治療措施】　　目前尚無特效療法，因而最好的辦法是避免α1-AT缺乏癥的發生。父母為Pizz雜合子，其子女有225%的可能出現Pizz表型，在15～17周胎齡時，直接取胎兒臍血作Pizz表型分析，對具有發病危險的胎兒終止妊娠有肯定的價值，對α1-AT缺乏癥患者，較有前途的治療方法是：①肝臟移植；②利用遺傳工程的方法對患者植入Z基因，以使其產生α1-AT；③基因重組。

【發病機理】　　蛋白電泳時α1-AT位于α1球蛋白帶內，α1-AT為一種肝臟合成的糖蛋白，半衰期約4～5日。血清中有對胰蛋白酶活性起抑制作用的物質，其中α1-AT起90%的作用。除抑制胰蛋白酶活性外，α1-AT還可抑制糜蛋白酶、凝血因子Ⅻ輔助因子及中性粒細胞的中性蛋白水解酶作用。α1-AT存在于淚液、十二指腸液、唾液、鼻腔分泌物、腦脊液、肺分泌物及乳汁中，羊水中α1-AT濃度相當于血清的10%，炎癥刺激、腫瘤、妊娠或用雌激素治療可使血清α1-AT濃度增加2～3倍，但這些刺激對α1-AT缺乏癥患者則幾乎無效。正常人體內常存在外源性和內源性蛋白酶，如細菌毒素和白細胞崩解出的蛋白酶對肝臟及其他臟器有破壞作用，α1-AT可拮抗這些酶類，以維持組織細胞的完整性，α1-AT缺乏時，這些酶均可侵蝕肝細胞，尤其是新生兒腸腔消化吸收功能不完善，大分子物質進入血液更多，α1-AT缺乏的嬰兒肝臟更易受損害。此外，α1-AT還具有調節免疫應答、影響抗原-抗體免疫復合物清除、補體激活以及炎癥反應的作用，并可抑制血小板的凝聚和纖溶的發生。α1-AT缺乏時上述機體平衡的機制失調，導致組織損傷。

【病理改變】　　肝臟病理特征是在小葉周圍的肝細胞內有圓形或卵圓形的沉積物，該沉積物直徑為1～40μm，這些球狀物隨年齡增長而增大，隨嬰兒的成熟更易看清，HE染色在肝細胞漿內呈嗜伊紅染色，用淀粉酶處理后PAS染色分辨最清楚。免疫熒光法和免疫細胞學示沉積包涵體為α1-AT，此包含物在純合子也可看到。此類包涵物的密度和范圍與有無肝病表現似無確切關系，但無該包涵體沉積則無肝病發生，說明該包涵體在該病發病機制中可能起一定作用。電鏡下可見肝細胞內擴張的粗面內質網內含特征的形態不一的沉積物，而高爾基體內則無此沉積物，沉積物的量個體差異很大，膽管細胞內也可見到。另外，肝細胞內還可見糖原、空泡、脂褐素及膽汁淤積。Pizz表型的新生兒，如由于α1-AT缺乏而伴有膽汁郁積性黃疸，肝臟有如下三種病理表現：

一、肝細胞損傷　　特點是肝細胞腫大，相對炎性細胞浸潤輕，且多為單核細胞浸潤，可伴或不伴有肝纖維化，可有淤膽，但門脈區無膽栓形成。

二、門脈性肝纖維化和膽道增生　　有廣泛的門脈區纖維化，甚至類似肝硬化的表現，有明顯的膽小管增生，6個月前黃疸消退，但肝、脾進行性腫大、變硬，以后有2例出現了門脈高壓，但該類患者肝外膽管無異常。

三、小膽管發育不良　　肝結構正常，有輕微肝細胞損傷，門區僅輕微纖維化，但膽管數明顯減少，膽汁淤積散布在肝小葉內，臨床經過為進行性黃疸，伴有瘙癢和高膽固醇血癥。

病理學檢查也有助于診斷。本病多為小結節性肝硬化，偶為大結節性。顯微鏡下可見肝細胞質內充滿大小不等的球形紅色小體，對PA5染色呈陽性反應。電鏡下可見該小球體位于肝細胞的粗面內質網及光面內質網。此外尚有膽小管增生和結締組織的增加。近有學者認為，α1-ATD使肝細胞對乙型肝炎病毒和(或)黃曲霉毒素等致癌因子的敏感性增加；α1-AT顆粒在肝內的積聚，可刺激肝細胞發生癌變，因此臨床發現α1-ATD者原發性肝癌的發病率顯著增商。同時亦發現，原發性肝癌患者血清α1-AT明顯增高，且與AFP的水平相平行。

α1抗胰蛋白酶嚴重缺乏見于Pizz型純合子，中度缺乏見于Piss型純合子和PiSZ及PiME雜合子。α-ATD患者血漿。α1-AT含量減少可能與肝細胞合成障礙、從肝臟釋放人血漿的量降低，以及合成的α－AT分子結構異常等有關。正常人的α－AT是由純合子PiMM基因型決定，稱為MM型α1－AT。病理性α1－AT與正常α1－AT不同之處在于多肽鏈的排列異常，分子量小而溶解度低，以致肝臟不能將其排泌至循環血液中，而大量積聚于肝細胞的粗面內質網。由于正常的α1－AT能抑制胰蛋白酶和多種蛋白分解酶，而對組織起保護作用，故血液中正常α1－AT極少時，肝臟和其他器官可能受到損害。異常α1－AT沉積于肝細胞內質網中，可形成PAS陽性顆粒內含物，損害肝細胞而致肝臟病變，最后可致α1抗胰蛋白酶缺乏性肝硬化。

【臨床表現】　　在出生后第一周可有膽汁淤積性黃疸、大便不著色、尿色深。體檢可發現肝腫大。生化指標有梗阻性黃疸的指征，2～4個月時黃疸往往消失，在2歲以后可現肝硬化。在成年人，大多數α1-AT缺乏癥患者以突出的門脈高壓癥為首發表現，患者常死于上消化道出血和/或肝昏迷，常發生肺氣腫。男性肝硬化和肝癌的發病率高于女性。由α1-AT缺乏導致肝硬化患者，肝臟腫瘤發病率很高，以起源于肝細胞者居多，部分起源于膽管。α1－ATD多于出生后表現為肝炎綜合征，重型患兒可于出生后早期出現膽汁郁滯的臨床表現。少數病例可逐漸好轉，肝功能恢復正常，但多數患者對于癥狀緩解期出現進行性肝腫大和肝功能惡化。也有患兒于1歲后出現腹水、食管靜脈曲張等肝硬化門靜脈高壓征群。也有遲至青春期才出現肝硬化表現者。由PiMS、PiMZ、PiSZ等雜合子基因型決定的病理性α1-AT所致的肝硬化，通常病情較輕，發展較慢。少數病例可出現新生兒敗血癥、出血傾向、臍疵、股疝、肺氣腫和肺部反覆感染等表現。

【實驗室檢查】 α1－ATD實驗室檢查方法有：①蛋白電泳、α球蛋內中90％為α1－AT。血清醋酸纖維膜電泳可作為本病的常規篩查方法，如α1球蛋白定量＜2g／L，可作為α-ATD的初步診斷。②胰蛋白酶抑制力測定(trypsininhibitor capacity,TIC)：以測定血清抑制胰蛋白酶的能力來間接定量，每毫升正常人血清能抑制1．1mg的胰蛋白酶，TIC正常值為1—2mg／ml，小于此值即可作出診斷。③用抗胰蛋白酶的抗血清與被測者的血清作免疫擴散法或免疫熒光法測定。此外，本癥血清膽紅素增加，轉氨酶增高，堿性磷酸酶明顯增高，血清白蛋白降低。
本公司最新研究成功α1抗胰蛋白酶免疫檢測試劑盒，靈敏度高，特異性好，可方便用于人血清中檢測α1抗胰蛋白酶含量?？刹楫a品目錄的抗體欄目。
該文章轉載自醫學全在線：http://www.med126.com/tcm/2009/20090113020640_75197.shtml