目的　檢測瘦素(OB)和瘦素受體(ObR)在人乳腺癌組織中的表達情況,探討二者與HER22以及臨床病理
之間的關系,并分析它們對預后的影響。方法　用免疫組織化學的方法檢測114例乳腺癌組織中OB和ObR的表達,回顧分析相關的臨床病理資料和隨訪情況。結果　OB和ObR在大多數乳腺癌組織中均有表達,陽性率分別為7918%和8511%; OB和ObR的表達與患者的年齡、絕經狀態、腫瘤大小、腫瘤病理學分型、淋巴結轉移及遠處轉移均無關( P > 0105) ;與ER、 PR、p53的表達狀態也無關( P > 0105) ;ObR的表達與HER22相關( P = 01018) ;OB陽性者的總生存時間(OS)短( P = 01009); 在亞組分析中,絕經后、三陰乳腺癌和淋巴結轉移組中OB陽性的OS均短于OB陰性(P分別為01038、01006和01004) 。結論
　ObR與HER22在乳腺癌中的表達具有相關性,OB可能是導致乳腺癌預后不良的因素。

　人類肥胖基因位于7 號染色體7q3113, OB 蛋白由166個氨基酸殘基組成,分子量約為16kD。據
氨基酸序列推測,OB是球形分子,以單體形式存在于血漿中[ 5 ] 。人類ObR基因位于1號染色體1p31,
　長70 kb,由20個外顯子和19個內含子組成。ObR于1995年成功克隆,由894個氨基酸組成,包括胞外區、跨膜區和胞內區。ObR在下丘腦、脈絡叢、脂肪細胞、骨骼肌細胞、甲狀腺濾泡上皮細胞、乳腺上
皮細胞、胰島B細胞、腎上腺皮質細胞、卵巢濾泡內膜細胞和睪丸間質細胞等均有表達。OB 通過與相
應的受體結合而發揮其生物學效應,除作用于下丘腦調節中樞引起食欲降低、減少能量的攝取外,還通
過代謝率的增加,消耗能量、抑制脂肪合成,減少其堆積使人體質量減輕,另外還具有調節代謝、激素分
泌、生殖、免疫和血管增生等功能。人類肥胖不是因為缺乏OB,而是與OB抵抗有關,OB的表達在缺氧
情況下會增加,而很多實體瘤中都存在低氧環境。近年來臨床和基礎研究也證實, OB 可以促進腫瘤細胞增殖,抑制腫瘤細胞凋亡,并參與腫瘤血管的發生和重構[ 628 ]。Garofalo等[ 9 ]用免疫組化染色法對90 例乳腺良性病變進行研究發現,良性增生性病變OB 表達率為3113%,有惡變傾向的增生型病變的OB表達率為5711% ,ObR 在乳腺良性病變中未發現表達; 對148 例乳腺癌組織檢測, 發現OB 的表達率為
8614% ,有淋巴結轉移的OB表達率為9319%; ObR表達率為4112% ,有淋巴結轉移的ObR 表達率為
5115% ,OB和ObR在乳腺癌良惡性腫瘤中的表達有顯著性差異。Ishikawa 等[ 10 ]通過對乳腺正常組
織和乳腺癌組織的研究也發現OB 和ObR 均有表達,其中OB 在乳腺癌細胞和正常乳腺上皮細胞中
均有表達,但在正常組織中為低表達,乳腺癌組織為過表達;ObR在正常乳腺組織中表達極低,在乳腺
癌組織中表達明顯高于正常組織,而且OB 和ObR的表達呈正相關。本研究在中國人群中證實了OB
和ObR 在乳腺癌組織中廣泛表達,陽性率分別為7918%和8511% ,且OB 與ObR 的表達相關( r =
01342, P < 0101) 。ObR在乳腺癌組織的普遍性表達,會提高乳腺癌細胞對OB的敏感性,使乳腺癌細
胞更易受OB生物學作用的影響;而且ObR在乳腺癌組織中的高表達,使得乳腺癌細胞更易接受OB
的應答。 Garofalo等[ 9 ]發現,伴淋巴結轉移的乳腺癌組織中OB 的表達率高達9319% , ObR 表達率為5115% ,明顯高于未發生淋巴結轉移的乳腺癌的8614%和4112%。白慶陽等[ 11 ]發現乳腺癌伴淋巴
結轉移組OB和ObR 表達與無淋巴結轉移組相比, 差異均有統計學意義( P < 0105) ,乳腺癌不同TNM
分期與OB和ObR表達均呈正相關( r = 01297, P = 01021; r = 01342, P = 01007) ;而Ishikawa等[ 10 ]發現OB和ObR 的表達與腫瘤大小、病理類型、TNM 分期、淋巴結轉移、ER及PR均無關,但ObR與腫瘤 的遠處轉移相關( P = 01014) ; Kim等[ 12 ]也發現OB和ObR的表達與患者的絕經狀態、病理分級、淋巴結轉移、ER及PR均無關。本研究結果提示,OB和ObR的表達與患者的年齡、絕經狀態、腫瘤大小、腫瘤病理學分型、淋巴結轉移及遠處轉移均無關( P > 0105) ,與ER、PR及p53的表達狀態亦無相關性( P > 0105) 。OB及ObR在各種病理類型乳腺癌組織 中的表達差異無統計學意義,提示OB 參與了各種 病理類型乳腺癌組織的增殖過程; OB 及ObR的表 達與TNM分期和淋巴結轉移與否差異無統計學意
義,顯示其在乳腺癌早期病變時已有高表達,并且貫 穿于乳腺癌的發生發展過程之中,提示OB 有可能
作為乳腺癌診斷的實驗檢測的指標之一,而拮抗OB和ObR 亦可能作為將來臨床治療乳腺癌的一種
手段。對于OB和ObR與HER22的關系,相關研究比較少。Eisenberg等[ 13 ]對共表達HER22 和ObRs或
ObRl的人中胚腎HEK293T細胞的研究顯示,OB可以通過任意一種ObR亞型迅速誘導HER22磷酸化
并激活HER22的細胞內信號轉導途徑。Soma等[ 4 ]研究發現在乳腺癌SK2BR23 細胞系中, OB 可通過
表皮生長因子HER21 或JAK2 信號途徑反式激活HER22。Surmacz等[ 14 ]對人乳腺癌MCF27、SK2BR2
3、BT2474和ZR27521細胞系及59例人乳腺癌組織通過免疫印跡、免疫沉淀、免疫組化等實驗方法進行 研究后發現, HER22與ObR在該實驗中所有細胞系 中均共同表達,在MCF27 細胞系中HER22 與ObR相互作用,OB可以促進HER22的磷酸化,在59例人乳腺癌組織中,OB與ObR的表達明顯相關,研究者認為HER22與OB和ObR共同表達可能增強了HER22的活性,并降低了對抗HER22 治療的敏感 性。本研究結果提示ObR與HER22表達具有相關性( r = 01225, P = 01018) 。HER22是乳腺癌的一個重要的治療靶點。HER22 的單克隆抗體曲妥珠單抗( Trastuzumab)的應用提高了HER22高表達的晚期轉移性乳腺癌及早期乳腺癌患者的總生存率。但是,常出現原發或繼發性的耐藥,耐藥機制可能是其他信號轉導通路的激活,比如IGF2I受體的高表達, EGF或TGF2α合成增加, PTEN***酶突變最終導致P I23K通路的激活[ 15216 ] 。Surmacz等[ 14 ]推測酪 氨酸激酶是中介物質,如JAK2 (通常與激活的ObRl結合)或src (可能與ObRl和ObRs都有關系) 。 對OB和ObR與預后的關系, Francoise等[ 17 ]研究發現,ObRs高表達的患者擁有較長的疾病緩解時間( P = 01008 ) ,而ObRl/ObRs比值高者RFS較短( P = 0105 ) ; Kim 等[ 12 ] 發現OB 和ObR 的表達與DFS無關,在用三苯氧胺進行內分泌治療的絕經后乳腺癌肥胖患者中,OB陽性組DFS長于OB陰性組( P = 01017) ; Kim等[ 18 ]發現在激素受體陰性的患者中OB表達陽性者OS較長( P = 01021) ,多元變量生存分析示OB表達陽性時總生存率是獨立的預后指標(HR = 0120, 95%CI: 0104～0199; P = 0105) 。本研究結果顯示OB 陽性者的OS短( P = 01009) ;在亞組分析中,絕經后、三陰乳腺癌和淋巴結轉移中OB陽性組OS 均短于陰性組( P 分別為01038、 01006和01004) ,這與國外的研究相反。我們的研究結果進一步證實了OB在乳腺癌發生發展中起到了促進作用, ObR表達與HER22表達相關,進一步推測OB可能與HER22有相互作用,從而加速腫瘤進展以及誘發耐藥,導致預后不良。綜上所述,乳腺癌組織ObR 與HER22 表達具有相關性;并且,OB可能是導致乳腺癌預后不良的因素。這提示我們在ObR 高表達的病例中,針對ObR的靶向治療可能是乳腺癌治療的一種新方法, 特別是在對抗HER22治療耐藥的病例中。
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引自: 陳　薇, 查小明 , 劉曉安 , 張偉民 , 殷詠梅
臨床腫瘤學雜志2010年6月第15卷第6期　Chinese ClinicalOncology, Jun. 2010,Vol. 15,No. 6　·495·