它是全球兒童細菌性腦膜炎的首要致死病因之一，發(fā)病急、病死率高、后遺癥不可逆；它曾是歐美國家流腦流行的絕對主流，如今正成為我國兒童流腦的主要致病血清群；它的疫苗研發(fā)曾困于技術(shù)壁壘數(shù)十年，至今國內(nèi)仍無自主研發(fā)的產(chǎn)品獲批上市——它就是B群腦膜炎奈瑟菌（MenB）。
流腦，全稱流行性腦脊髓膜炎，是由腦膜炎奈瑟菌感染引發(fā)的急性呼吸道傳染病，起病急驟、傳播隱匿，在兒童和青少年群體中發(fā)病率最高，是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域重點防控的傳染病之一。而在流腦的12個致病血清群中，MenB憑借其隱蔽的致病性、極高的重癥率和研發(fā)難度，成為了流腦防控中最難啃的“硬骨頭”。今天，我們就系統(tǒng)拆解MenB的全球疾病負擔、研發(fā)進展，以及安吉昌柏科技有限公司（昌柏科技）為國產(chǎn)MenB產(chǎn)品研發(fā)打造的全鏈條技術(shù)支撐體系。
一、MenB 疾病負擔：被低估的全球公共衛(wèi)生威脅
腦膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis, Nm）是流腦的致病菌，革蘭陰性菌，人是其唯一宿主，健康人群鼻咽部攜帶率約10%。基于莢膜多糖結(jié)構(gòu)，該菌可分為A、B、C、W、Y、X等12個血清群，其中A、B、C、W、X、Y六大血清群引發(fā)了全球95%以上的流腦病例。在過去數(shù)十年里，隨著A、C、W、Y 群多糖結(jié)合疫苗的普及，這些血清群的流腦發(fā)病率大幅下降，而MenB卻憑借獨特的生物學(xué)特征，逐漸成為全球流腦流行的主導(dǎo)血清群，其疾病負擔遠超大眾認知。
全球?qū)用妫焊呤杖雵业牧髂X“頭號元兇”，重癥與致死風(fēng)險居高不下
世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，全球每年約發(fā)生50萬例流腦病例，其中約 5 萬人死于流腦相關(guān)并發(fā)癥，即便在醫(yī)療資源充足的發(fā)達國家，流腦的整體病死率仍高達10%-15%。
而MenB已成為全球高收入國家流腦流行的絕對核心血清群：歐洲疾控中心監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，歐盟/歐洲經(jīng)濟區(qū)國家中，MenB引發(fā)的流腦病例占比超80%；美國疾控中心數(shù)據(jù)顯示，美國流腦病例中MenB占比達60%以上，是10-24歲青少年流腦的首要致病源。
更令人警惕的是 MenB 的重癥危害與后遺癥風(fēng)險?！读~刀?傳染病》相關(guān)研究顯示，MenB 感染的侵襲性極強，從發(fā)熱到出現(xiàn)休克、腦膜炎癥狀的最短間隔僅需數(shù)小時，嬰幼兒感染后的病死率最高可達 20%。即便經(jīng)過及時規(guī)范的治療，仍有 10%-20% 的幸存者會留下永久性不可逆后遺癥，包括神經(jīng)性耳聾、智力發(fā)育障礙、癲癇、肢體癱瘓、皮膚壞疽導(dǎo)致的截肢等，給家庭和社會帶來沉重的長期負擔。
中國層面：流行譜持續(xù)變遷，MenB 已成為兒童流腦防控的核心缺口
我國流腦防控曾長期聚焦A群、C群，隨著A群C群流腦疫苗的普及，這兩個血清群的發(fā)病率已大幅下降。但近年來，我國流腦流行譜發(fā)生了顯著變遷，MenB、W 群、Y 群的占比持續(xù)攀升，其中 MenB 的增長趨勢最為突出，已成為我國流腦防控的關(guān)鍵短板。
中國疾控中心全國流腦監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)顯示：2020-2024 年，我國確診的流腦病例中，MenB 血清群的占比已突破 40%，在 5 歲以下兒童流腦病例中占比更高，其中 0-1 歲嬰兒是 MenB 感染的最高發(fā)人群，發(fā)病率遠超其他年齡組。從分子流行病學(xué)特征來看，國內(nèi) MenB 流行株以 cc4821 克隆群為主，與歐美國家主流克隆群存在顯著差異；疫苗核心抗原的型別分布也與國際流行株完全不同，例如上市疫苗 Bexsero 中采用的 NHBA 2 型，在國內(nèi)流行菌株中尚未發(fā)現(xiàn)，這也導(dǎo)致進口疫苗的本土化保護效果存在不確定性。
與高發(fā)病率形成鮮明對比的，是我國MenB防控的“無苗可用”困境：長期以來，我國獲批上市的流腦疫苗僅覆蓋 A、C、W、Y 四個血清群，直至 2023 年，進口 MenB 疫苗才在國內(nèi)獲批上市，而國產(chǎn)自主研發(fā)的MenB疫苗至今仍無產(chǎn)品獲批，嬰幼兒群體的 MenB 免疫保護存在巨大空白。
同時，臨床治療端也面臨著耐藥性的新挑戰(zhàn)。目前流腦臨床治療的首選藥物為第三代頭孢菌素（頭孢曲松、頭孢噻肟）與青霉素，但近年來我國已陸續(xù)檢出青霉素耐藥、頭孢菌素低敏的 MenB 臨床菌株，部分地區(qū)MenB菌株對利福平（暴露后預(yù)防核心藥物）的耐藥率也呈上升趨勢，給臨床救治和疫情防控帶來了新的考驗。
二、MenB 研發(fā)突圍：數(shù)十年技術(shù)攻堅，疫苗與藥物研發(fā)進展與核心難點
相較于 A、C、W、Y 群成熟的疫苗技術(shù)與完善的防控體系，MenB 的研發(fā)之路走得異常艱難。從疫苗研發(fā)的 “技術(shù)禁區(qū)”，到如今全球僅兩款主流疫苗獲批，MenB 的研發(fā)進程，始終圍繞著其獨特的生物學(xué)特征展開。
核心研發(fā)難點：無法復(fù)制的多糖疫苗路線，研發(fā)壁壘遠超其他血清群
流腦 A、C、W、Y 群疫苗研發(fā)的成熟路徑，是基于細菌莢膜多糖的多糖結(jié)合疫苗技術(shù)，這一路線在 MenB 上卻完全無法適用。
MenB 的莢膜多糖是 α2-8 糖苷鍵連接的 N - 乙酰神經(jīng)氨酸，與人類神經(jīng)細胞黏附分子（NCAM）存在高度的序列同源性。若直接使用 MenB 莢膜多糖作為疫苗抗原，會引發(fā)人體的自身免疫反應(yīng)，存在嚴重的安全性風(fēng)險。這一核心問題，讓 MenB 疫苗研發(fā)直接被擋在了傳統(tǒng)成熟技術(shù)路線的門外，只能另辟蹊徑，基于腦膜炎奈瑟菌的外膜蛋白開發(fā)新型疫苗，研發(fā)難度、周期和風(fēng)險都大幅提升，也讓 MenB 疫苗研發(fā)一度成為行業(yè)內(nèi)的 “禁區(qū)”。
全球研發(fā)進展：疫苗率先破局，藥物研發(fā)聚焦耐藥防控
1. 疫苗領(lǐng)域：兩款核心產(chǎn)品領(lǐng)跑全球，技術(shù)路線逐步成熟
2013 年被稱為 “MenB 疫苗元年”，全球首款 MenB 疫苗的獲批，打破了數(shù)十年的研發(fā)僵局，目前全球范圍內(nèi)已形成兩款核心產(chǎn)品主導(dǎo)的市場格局，兩款疫苗的核心抗原特征如下：
·GSK 的 Bexsero（4CMenB）：2013 年在歐盟率先獲批，是全球首款獲批上市的 MenB 疫苗。該疫苗采用多組分重組蛋白技術(shù)，包含 FHbp、NHBA、NadA 三種重組蛋白，搭配新西蘭 MenB 流行株的外膜囊泡（OMV），四種抗原協(xié)同作用，可覆蓋全球絕大多數(shù)流行的 MenB 菌株。目前該疫苗已在全球 40 余個國家和地區(qū)獲批，2023 年正式在中國獲批進口，用于 2 月齡至 10 歲兒童，填補了國內(nèi) MenB 疫苗的市場空白。
·輝瑞的 Trumenba（MenB-FHbp）：2014 年在美國獲批上市，是全球首款雙組分 FHbp 疫苗，基于 MenB 的 FHbp 抗原兩個變異家族設(shè)計，可誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜的殺菌抗體，獲批用于 10-25 歲青少年及成人，后續(xù)獲批人群擴展至 2 月齡以上嬰幼兒，目前已在美、加、澳及歐盟多國上市。
除此之外，賽諾菲、巴斯德等企業(yè)也在推進 MenB 疫苗的研發(fā)，包括多價流腦聯(lián)合疫苗（覆蓋 MenB+ACWY），技術(shù)路線持續(xù)迭代，目標是進一步提升菌株覆蓋率和接種便捷性。
2. 藥物領(lǐng)域：聚焦耐藥菌株治療，新型抗菌藥物研發(fā)提速
臨床治療端，目前流腦的治療仍以廣譜頭孢菌素、青霉素類藥物為主，但隨著耐藥菌株的出現(xiàn)，新型抗菌藥物的研發(fā)也在持續(xù)推進。全球范圍內(nèi)，針對耐藥腦膜炎奈瑟菌的新型頭孢菌素類、喹諾酮類藥物已進入臨床試驗階段，部分藥物已展現(xiàn)出對耐藥 MenB 菌株的優(yōu)異抗菌活性；同時，針對 MenB 的單克隆抗體藥物研發(fā)也已啟動，目標是用于高危人群的暴露后預(yù)防和重癥感染的輔助治療。
國內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀：國產(chǎn)管線全面布局，本土化評價體系成關(guān)鍵卡點
當前，我國 MenB 產(chǎn)品研發(fā)正處于加速追趕階段，尚無國產(chǎn)自主研發(fā)的 MenB 疫苗獲批上市，但康希諾生物、智飛綠竹、華蘭生物、沃森生物、北京綠竹等十余家本土生物醫(yī)藥企業(yè)，已紛紛布局 MenB 疫苗管線，技術(shù)路線涵蓋多組分重組蛋白疫苗、外膜囊泡疫苗等，多數(shù)管線已進入 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗階段，國產(chǎn) MenB 疫苗的上市已進入倒計時。
藥物研發(fā)方面，國內(nèi)多家藥企也在推進針對耐藥 MenB 菌株的新型抗菌藥物研發(fā)，聚焦臨床耐藥困境，填補治療空白。
但與快速推進的研發(fā)管線不匹配的，是國內(nèi) MenB 產(chǎn)品本土化評價體系的短板。MenB 疫苗和藥物的研發(fā)，高度依賴貼合國內(nèi)流行特征的菌株庫、標準化的藥效評價模型和合規(guī)的檢測體系，而多數(shù)研發(fā)機構(gòu)面臨三大核心痛點：
1.缺乏國內(nèi)近年流行的 MenB 臨床菌株儲備，僅使用國際標準株完成的評價，無法匹配國內(nèi)流行特征，數(shù)據(jù)難以支撐注冊申報；
2.缺乏標準化的血清殺菌活性（SBA）檢測體系，而 SBA 檢測是 MenB 疫苗有效性評價的 WHO 與各國藥監(jiān)部門公認金標準，也是注冊申報的核心指標；
3.缺乏成熟的 MenB 體內(nèi)攻毒模型與合規(guī)的動物實驗設(shè)施，無法完成疫苗、藥物的體內(nèi)藥效學(xué)系統(tǒng)評價，成為制約研發(fā)進程的關(guān)鍵卡點。
三、昌柏科技 MenB 全鏈條評價體系：本土化技術(shù)支撐，賦能國產(chǎn)產(chǎn)品研發(fā)突圍
面對國內(nèi) MenB 產(chǎn)品研發(fā)的迫切需求與行業(yè)痛點，昌柏科技聚焦傳染病賽道深耕多年，搭建了一套與國際接軌、貼合國內(nèi)流行特征、覆蓋 MenB 疫苗與藥物研發(fā)全流程的專業(yè)評價平臺，形成了從菌株儲備、體外檢測、體內(nèi)模型到全流程項目服務(wù)的系統(tǒng)性支撐能力，為國產(chǎn) MenB 產(chǎn)品研發(fā)保駕護航。
一、本土化 MenB 臨床毒株庫，破解研發(fā)評價 “起點” 難題
臨床菌株的儲備與培養(yǎng)能力，是 MenB 產(chǎn)品研發(fā)的 “起點”，也是評價結(jié)果貼合國內(nèi)臨床需求的核心保障。
昌柏科技儲備了MenB 專項臨床流行株200余株，均來自國內(nèi)近3年病人、健康帶菌者、密接人群的臨床分離株，覆蓋國內(nèi)主流的ST型、CC克隆群（尤其是國內(nèi)核心流行的cc4821克隆群），每一株菌株均完成了PorA、FHbp、NHBA、NadA全抗原分型，可適配兔源、人源補體開展相關(guān)試驗，菌株來源清晰、合規(guī)、可溯源，完全滿足國內(nèi)外注冊申報要求。部分靶菌清單如下：
依托完善的本土化毒株庫，昌柏科技可針對受試物的抗原設(shè)計、作用靶點，精準匹配國內(nèi)臨床流行株完成評價，徹底解決了研發(fā)中 “國際標準株數(shù)據(jù)亮眼，國內(nèi)臨床株活性不足” 的行業(yè)痛點，讓評價結(jié)果完全貼合國內(nèi)流腦防控的實際需求。
二、標準化 SBA 檢測體系，掌握評價金標準核心話語權(quán)
在 MenB 疫苗評價領(lǐng)域，血清殺菌活性（SBA）檢測是 WHO 與各國藥監(jiān)部門公認的疫苗有效性評價金標準，也是疫苗注冊申報的核心核心指標。昌柏科技搭建了完善的、經(jīng)過全流程方法學(xué)驗證的標準化 SBA 檢測體系，是國內(nèi)少數(shù)可穩(wěn)定開展合規(guī) MenB SBA 檢測的服務(wù)商之一。
1.標準化全流程操作：昌柏科技建立了規(guī)范的3天SBA檢測全流程SOP，從靶菌復(fù)蘇、轉(zhuǎn)種、菌懸液制備，到血清梯度稀釋、補體添加、孵育殺菌、菌落計數(shù)與數(shù)據(jù)分析，全流程均在合規(guī)生物安全柜內(nèi)完成，每一步均設(shè)置嚴格的質(zhì)控標準，確保試驗的可重復(fù)性與穩(wěn)定性。
2.嚴格的質(zhì)控與可接受標準：試驗設(shè)置完整的陽性對照、陰性對照、補體對照、菌活力對照，明確了菌液濃度、菌落計數(shù)范圍、孔間偏差等多項可接受標準，確保檢測數(shù)據(jù)的準確性與合規(guī)性，可精準測定受試血清的殺菌滴度，為疫苗的有效性評價提供權(quán)威、合規(guī)的數(shù)據(jù)支撐。
3.多場景適配能力：可適配人源補體、兔源補體開展試驗，可滿足MenB重組蛋白疫苗、mRNA疫苗、單抗等不同類型受試物的中和抗體檢測需求，同時可配套完成體液免疫、細胞免疫（ICS、ELISPOT）等全維度免疫原性評價。
三、豐富的項目實戰(zhàn)經(jīng)驗，全流程服務(wù)覆蓋研發(fā)全周期
·從項目經(jīng)驗看，昌柏科技的 MenB 產(chǎn)品評價能力已在多類型受試物中得到全面驗證。
·昌柏科技已完成 MenB多種受試物類型的評價工作，服務(wù)客戶均為國內(nèi)頭部疫苗企業(yè)、創(chuàng)新藥企與科研院所，累計MenB 相關(guān)專項項目20+。
·昌柏科技的檢測與評價體系已全面覆蓋從非臨床評價到注冊申報再到臨床生物樣本分析的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，憑借扎實的技術(shù)平臺與豐富的申報經(jīng)驗，持續(xù)為客戶的 MenB 產(chǎn)品研發(fā)與注冊路徑提供堅實保障。
這些能力的集合，意味著在 MenB 產(chǎn)品的評價與轉(zhuǎn)化層面，昌柏科技已不再只是 “追隨國際標準”，而是結(jié)合國內(nèi) MenB 流行特征，搭建了自主、可控、可申報的系統(tǒng)性支撐體系，成為國產(chǎn) MenB 產(chǎn)品研發(fā)突圍路上的核心技術(shù)合作伙伴。
結(jié)語
MenB 帶來的疾病負擔，是全球流腦防控共同面臨的挑戰(zhàn)，也是我國兒童傳染病防控必須補齊的短板。從進口疫苗獲批打破市場空白，到國產(chǎn)研發(fā)管線全面布局，我國 MenB 防控的新時代正在開啟。
而在這一進程中，一套貼合國內(nèi)流行特征、合規(guī)權(quán)威、經(jīng)過實戰(zhàn)驗證的全鏈條評價體系，始終是國產(chǎn) MenB 產(chǎn)品從研發(fā)走向上市的核心支撐。未來，昌柏科技將持續(xù)深耕 MenB 評價領(lǐng)域，不斷優(yōu)化技術(shù)平臺，以專業(yè)的能力、豐富的經(jīng)驗，助力國產(chǎn) MenB 疫苗與藥物早日上市，為中國兒童的健康成長筑牢免疫防線。
如果您有 MenB 相關(guān)產(chǎn)品的非臨床評價、研發(fā)技術(shù)服務(wù)需求，歡迎與昌柏科技對接，我們將為您提供定制化的全流程解決方案。