在許多胰腺導管腺癌(PDAC)細胞系和組織中檢測到CDK5或Notch1受體的顯著過度表達,其在PDAC的發展中起關鍵作用。CDK5通過磷酸化正向調節Notch1功能,進而促進細胞增殖和遷移。CDK5和Notch信號的聯合抑制可能是治療PDAC的有效策略[6]。

Notch和其他疾病
羅伯特-莫雷諾課題組研究表明,Notch信號通過控制GATA2的表達參與了主動脈性腺中腎(AGM)區域的主動脈內皮中胚胎造血決定的早期事件[3]。Alagille綜合征(ALGS)是一種罕見的多系統疾病,由JAG1或NOTCH2基因突變引起[7]。賴氨酸特異性脫甲基酶LSD1通過Jagged-1/Notch信號通路誘導上皮間質轉化并促進腎纖維化[8]。
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References
[1]Radtke F,Schweisguth F,etc.The Notch 'gospel'.EMBO Rep.PMID:16299468.
[2]Bray SJ.Notch signalling:a simple pathway becomes complex.Nat Rev Mol Cell Biol.PMID:16921404.
[3]Robert-Moreno A,Espinosa L,etc.RBPjkappa-dependent Notch function regulates Gata2 and is essential for the formation of intra-embryonic hematopoietic cells. Development.PMID:15689374.
[4]Weng AP,Ferrando AA,etc.Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia.Science. PMID:15472075.
[5]Edelmann J,Holzmann K,etc.Genomic alterations in high-risk chronic lymphocytic leukemia frequently affect cell cycle key regulators and NOTCH1-regulated transcription.Haematologica. PMID:31467127
[6]Chu Q,Wang L,Zhang J,etc.CDK5 positively regulates Notch1 signaling in pancreatic cancer cells by phosphorylation.Cancer Med.PMID:33960694
[7]ShenTu Y,Mi X,etc.Alagille syndrome caused by NOTCH2 mutation presented atypical pathological changes.Clin Chim Acta.PMID:34332988.
[8]Zhang H,Xing J,etc.Lysine-specific demethylase 1 induced epithelial-mesenchymal transition and promoted renal fibrosis through Jagged-1/Notch signaling pathway.Hum Exp Toxicol.PMID:34396798.
Notch信號通路在生物體的早期發育中程序性地操控細胞的命運和組織的分化,是多細胞生物體內一種進化保守的細胞間信號傳導機制,對于動物界中所有后生生物的正常胚胎發育和成年期多個細胞分化過程的基因調控機制都是不可少的。
Notch信號通路成員
■?Notch信號通路由Notch受體、Notch配體(DSL蛋白)、CSL-DNA結合蛋白、其他的效應物和Notch的調節分子等組成。
Notch受體是由Notch基因編碼的單次跨膜蛋白,其結構由胞外區(ECN)、跨膜區(TM)和胞內區(NICD/ICN)三部分組成,在進化上具有高度保守性。Notch受體在細胞表面表達為異二聚體蛋白,受體的胞外部分包含29–36個與配體結合相關的表皮生長因子樣重復序列,隨后是三個富含半胱氨酸的LIN重復序列(阻止配體無關的信號傳導)和一個異二聚化結構域。胞內部分包含兩個蛋白質相互作用結構域,隨機結構域(R),六個錨蛋白重復序列(ANK),兩個核定位信號(NLS)和一個反式激活結構域(TAD)以及一個PEST(P)序列。

Fig 1. Notch受體[1]
Notch配體為膜結合蛋白,分為Delta like和Jagged兩類。都包含一個氨基末端的DSL結構域,后面是表皮生長因子樣重復序列,又被稱為DSL蛋白。

Fig 2. Notch配體[1]
CSL在兩個Rel同源區域(RHR-N/RHR-C)之間插入了一個中心修飾的BTD。DNA接觸主要通過RHR-N和BTD結構域進行。BTD結構域包含一個疏水囊,被認為介導了與NICD的相互作用。為了激活轉錄,需要協同激活因子Mam。CSL-DNA結合蛋白作為起到關鍵作用的轉錄調節因子,能識別并結合特定的位于Notch誘導基因啟動子上的DNA序列。

Fig 3. CSL-DNA結合蛋白[2]
Notch信號通路機制
不同于其他經典的信號通路,Notch受體和配體是完整的膜蛋白,介導的是兩個細胞相互靠近接觸之后的活化效應,而不是由分泌型的蛋白作為配體。Notch通路不是通過激酶磷酸化逐步活化傳遞信號,Notch信號通路的激活需要經過三步酶切過程:
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