摘要
肥胖與衰老可上調(diào) Trib3 基因表達(dá)，通過(guò)抑制棕色脂肪組織（BAT）產(chǎn)熱功能破壞機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)。本研究證實(shí)，高脂飲食與自然衰老均能顯著升高 BAT 中 Trib3 的表達(dá)水平；敲除 Trib3 可增強(qiáng) BAT 分化與線粒體生物發(fā)生，提升解偶聯(lián)蛋白 1（UCP1）介導(dǎo)的產(chǎn)熱效能，從而抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，并改善衰老相關(guān)糖代謝紊亂。機(jī)制上，游離脂肪酸通過(guò)轉(zhuǎn)錄水平、二酰甘油蛋白激酶 C（DAGPKC）通過(guò)翻譯后修飾協(xié)同上調(diào) Trib3，同時(shí)抑制 COP1 介導(dǎo)的 Trib3 降解。EchoMRI 體成分分析儀實(shí)現(xiàn)了體成分的無(wú)創(chuàng)精準(zhǔn)量化，直觀證實(shí) Trib3 缺失可有效抑制脂肪蓄積、維持機(jī)體能量平衡，為防治肥胖與衰老相關(guān)代謝綜合征提供了全新分子靶點(diǎn)。
圖1：論文封面概要
方法
選取 C57BL/6J 背景的野生型與 Trib3 全敲除（KO）小鼠，分為正常飲食組、60% 高脂飲食組及自然衰老組。采用 EchoMRI100 無(wú)創(chuàng)檢測(cè)小鼠全身脂肪量與瘦體重；通過(guò)葡萄糖 / 胰島素耐量試驗(yàn)評(píng)估糖代謝穩(wěn)態(tài)；結(jié)合間接測(cè)熱法與 PET-CT 分析小鼠能量消耗及 BAT 產(chǎn)熱活性；利用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)探究 Trib3 對(duì)棕色脂肪分化及線粒體功能的調(diào)控作用；通過(guò) Western blot 與 qPCR 技術(shù)檢測(cè)相關(guān)信號(hào)通路及基因的表達(dá)水平。
體成分分析儀應(yīng)用
EchoMRI-100 體成分分析儀為本研究提供核心量化支撐，可在小鼠清醒無(wú)創(chuàng)狀態(tài)下快速、精準(zhǔn)測(cè)定全身脂肪量與瘦體重，規(guī)避麻醉應(yīng)激對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾。該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了高脂飲食與衰老進(jìn)程中體成分的長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)追蹤，客觀反映 Trib3 缺失對(duì)脂肪蓄積的抑制效應(yīng)，成為連接 BAT 產(chǎn)熱功能與全身代謝表型的關(guān)鍵技術(shù)手段。
體成分研究結(jié)果
正常飲食條件下，野生型與 Trib3 KO 小鼠體成分無(wú)顯著差異；高脂飲食干預(yù)后，Trib3 KO 小鼠體重增幅較對(duì)照組降低 33%，脂肪量與體脂占比顯著下降，瘦體重比例保持穩(wěn)定；自然衰老過(guò)程中，Trib3 KO 小鼠可有效抵抗年齡相關(guān)的體重上升與脂肪堆積。
圖 2（原文 Fig.1D）：高脂飲食下 Trib3 KO 小鼠體脂占比顯著低于對(duì)照組，減脂效果明確
研究結(jié)果
Trib3 缺失可顯著促進(jìn)棕色脂肪前體細(xì)胞的增殖與分化，上調(diào) PGC1α、UCP1 及線粒體相關(guān)基因表達(dá)，提升 BAT 產(chǎn)熱能力與葡萄糖攝取效率；同時(shí)改善機(jī)體胰島素敏感性，降低肝臟脂質(zhì)沉積及脂肪組織炎癥水平。高脂飲食與衰老可通過(guò)游離脂肪酸及 DAGPKC 通路協(xié)同上調(diào) Trib3 表達(dá)，抑制棕色脂肪正常功能；而敲除 Trib3 可完全逆轉(zhuǎn)上述病理?yè)p傷，維持機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)。
圖 3（原文 Fig.3E）：PET 成像直觀證實(shí) Trib3 KO 小鼠 BAT 對(duì)葡萄糖攝取顯著增強(qiáng)，產(chǎn)熱活性大幅提升。
結(jié)論
Trib3 是連接肥胖、衰老與 BAT 產(chǎn)熱功能的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子，通過(guò)抑制棕色脂肪分化與線粒體生物發(fā)生破壞機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)。EchoMRI 體成分精準(zhǔn)量化結(jié)果證實(shí)，敲除 Trib3 能有效抑制高脂飲食與衰老誘導(dǎo)的脂肪蓄積，改善糖代謝紊亂。靶向抑制 Trib3 可通過(guò)激活 BAT 產(chǎn)熱功能，為防治肥胖、2 型糖尿病及衰老相關(guān)代謝衰退提供全新策略。
圖 4（原文 Fig.7C）：清晰顯示衰老進(jìn)程中 BAT 內(nèi) Trib3 蛋白水平上升、UCP1 下降，揭示衰老代謝衰退的分子機(jī)制
原文出處DOI：10.1038/s12276-024-01361-5