前列腺癌是最為常見的一種男性泌尿系統腫瘤,多發生于50 歲以上的男性。近幾年來,由于我 國男性居民生活方式、飲食習慣等方面的改變,該 病的發病率呈上升的趨勢。流行病學調查發現,前 列腺癌與多種環境和遺傳因素有關:年齡增加、體 內雄激素含量增多、肥胖、大量飲酒或吸煙、家族遺 傳史等[1 ] 。 肥胖與多種慢性疾病有關,并且還影響著一些 常見腫瘤的發生和預后,包括前列腺癌、乳腺癌、結腸癌等。肥胖不僅增加前列腺癌的發病率和病死 率,還與前列腺癌的侵襲和復發相關[2 ] 。研究發 現,肥胖的前列腺癌患者血清中多種激素濃度也發 生一定的改變,如瘦素,雄激素,胰島素等。
瘦素(leptin) 是一種相對分子質量為16kD 的 非糖基化蛋白類激素,由肥胖基因編碼,主要由白
色脂肪細胞合成分泌。它的主要功能為,通過與下 丘腦的受體結合對機體的食物攝入、能量消耗、脂
肪儲存進行中樞性調節。血清瘦素水平與機體總 體脂量相關,并隨著體重的下降而減少。越來越多
的證據表明,瘦素不僅參與了能量代謝動態平衡的 調節,還在神經內分泌系統、生殖系統、造血及免疫
系統中發揮著重要的調節作用[3 ] 。腫瘤、創傷、缺 血/ 再灌注損傷、炎癥等病理條件下瘦素水平也發 生改變[4 ] 。本文就瘦素在前列腺癌發生中的分子 作用機制及其生物學方面的研究進展進行綜述。
1 　肥胖容易誘發前列腺癌
前列腺癌屬于來自前列腺泡或導管上皮的惡性腫瘤,主要為腺癌,約占97 %。柱狀上皮細胞 癌、移行細胞癌、類癌、未分化癌等僅占3 %。多數 前列腺癌患者通過前列腺穿刺活檢可以獲得組織 病理學診斷。然而,最初可疑前列腺癌通常由前列 腺直腸指檢或血清前列腺特異性抗原檢查后再確
定是否進行前列腺活檢[526 ] 。 據美國健康專業研究報道,在有前列腺癌家族 史的人群中,肥胖和前列腺癌發生風險之間存在著 一定的相關性。肥胖與前列腺特異性抗原生成減 少和前列腺擴大相關,并且肥胖的前列腺癌患者腫 瘤的病理特性較差,有較高的復發比率。目前,越 來越多的研究表明,肥胖會影響前列腺癌的發生風 險、檢出及預后。 脂肪組織作為能量儲存器官和代謝載體,分泌 一系列的細胞因子如瘦素,脂肪連接素等影響著機 體的各方面機能。O Malley 等[7 ] 從生物學觀點分
析認為,肥胖通過一些潛在的機制促進前列腺癌的 發生及浸潤:性激素濃度的變化、胰島素樣生長因
子及瘦素濃度的增加、飲食中飽和脂肪的攝入增加 等。Gade2Andavolu 等[8 ] 通過對前列腺癌患者及 年齡、性別匹配正常對照組的肥胖基因、血清瘦素 濃度、體重指數等指標分析發現,與正常對照組相
比,前列腺癌患者血清瘦素濃度、體重指數均有升 高,并且存在較高頻率的肥胖基因變異。表明瘦素
188 Labeled Immunoassays & Clin Med , J un. 2008 , Vol . 15 ,No. 3 和其他與肥胖相關的因子如雄激素、胰島素樣生長 因子21 等共同作用增加前列腺癌發生的危險性。
2 　瘦素水平的變化與前列腺癌相關
部分臨床研究表明,惡性前列腺組織增生和前 列腺癌患者血清瘦素濃度失調。盡管Stocks 等[9 ]
發現較高濃度的瘦素明顯降低了前列腺癌的發生 率,但是此結果只適用于60 歲以下的患者。較年 長的患者血清中瘦素濃度出現較大的不均一性。 出現該結果可能是由于他們的樣本量較少,且分析
結果時沒有考慮到腫瘤分期等原因,出現一定的偏 差性,但仍有學者研究發現在較大體積的前列腺癌
患者血清中瘦素濃度升高。Stat tin 等[10 ] 在排除代 謝異常,雄激素,胰島素樣生長因子21 等相關因素 的干擾后,發現血清瘦素濃度的適度升高即可以使 前列腺癌的發生率明顯上升,同時伴隨著病情的不 斷進展瘦素濃度相應發生特定間隔變化。Hsing 等[11 ] 發現瘦素僅與腰臀比大于0. 87 的前列腺癌患者相關。這些結論的得出可能與前列腺癌分型 分期、環境或者基因多態性、流行病學樣本的不同
有關。 作為一個多功能的細胞因子,瘦素通過不同的 信號因子交互調節不同的信號傳導通路,在機體組
織多種生理及病理狀態中都發揮著重要的調節作 用。比如它在多種腫瘤細胞中高表達。在乳腺癌
患者組中血清瘦素水平明顯高于正常對照組和良 性病變組。瘦素與腋窩淋巴結有無轉移之間存在
顯著性相關關系,并且對判斷乳腺癌的病變狀態、 鑒別診斷乳腺的良惡性腫瘤具有重要意義。有學
者研究發現瘦素促進癌癥發展過程中惡液質的形 成。因此推測瘦素促進前列腺癌的發展,特別是在
晚期前列腺癌發展中起著較為重要的作用,可以作 為前列腺癌一個有參考作用的診斷標志物。
3 　瘦素通過受體信號調控前列腺癌
瘦素與其靶細胞表面特異性的受體相結合發 揮作用。瘦素受體(OB2R) 在體內分布廣泛。大腦
脈絡叢、下丘腦、肝臟、腎臟及前列腺等組織均發現 有瘦素受體存在。依據胞內信號轉導域的不同而 分為長型、短型和可溶型三種。真正具有信號轉導 功能的為長型瘦素受體。長型瘦素受體的信號轉
導作用主要通過細胞內酪蛋白2信號轉導子和轉錄 激活子(JA K2STA T3) 旁路,激活胞外信號調節激
酶( ERK) 或絲氨酸2蘇氨酸蛋白激酶(Akt ) ,引發 胞內級聯反應,最終改變核內相關基因的轉錄來實
現瘦素的調節功能[12 ] 。另外,它也能夠通過別的 通路如c2J un 氨基末端激酶(JN K) 旁路發揮作用。 瘦素和瘦素受體的相互作用在誘導前列腺癌 發生及發展中發揮著重要的作用[13 ] 。Shehzad 等, 在前列腺癌組織中發現有大量瘦素受體的存在。 瘦素與其受體結合后,很快激活JA K2STA T3 旁
路。JA K通過與瘦素受體胞內特定區域結合,依 靠受體的變構作用而引起轉磷酸作用,從而活化
JA K,使受體酪氨酸殘基磷酸化,酪氨酸殘基促進 STA T3 結合,隨后JA K 磷酸化導致STA T3 的二
聚體的形成,進而誘導ERK磷酸化,最終引起細胞 增生。也有瘦素與其受體結合后可激活JN K 路徑
的相關報道[14 ] ?；罨腏N K 參與核轉錄因子激 活蛋白21 (AP21) 二聚體的形成。AP21 通過其特殊 結構亮氨酸拉鏈與cAMP 反應元件結合,激活相 關因子進入核內,引起核的移位和基因的轉錄活
化?；罨幕虬ㄔ缙诜磻騝2f os 和c2f un 等,引起細胞過度增生。瘦素還可以通過細胞質中
的磷脂酶A 活化ERK,進而激活絲裂原活化蛋白 級聯反應誘導細胞釋放細胞色素酶C 及半胱天冬
酶3 、9 ,最終引起細胞凋亡[15 ] 。腫瘤細胞的基本生物學行為表現為細胞的增殖與分化調控的失調。多階段多基因改變引起的 細胞凋亡機制異常和破壞,使細胞獲得永生。細胞
內的各種蛋白質代謝異常表現為細胞的形態學改 變和各種細胞的生物學特征改變。正常組織的細
胞分化為異常的癌細胞,癌細胞的不斷分裂增殖便 形成了臨床上的腫瘤。瘦素通過其受體信號影響
前列腺細胞的正常生物學行為,誘導使其分化為異 常的癌細胞,從而促使前列腺癌的發生。
4 　瘦素與性激素對前列腺癌的影響
雄激素中的睪酮比率增加是前列腺癌的重要 發病因素。目前國內大多數中晚期前列腺癌患者
采用的均為完全雄激素阻斷療法。該法在最初治 療階段較為有效,但是其治療的最終,腫瘤幾乎都
轉變為非激素依賴狀態,并且發生增生、浸潤。對 于非激素依賴狀態的前列腺癌一般通過并發癥較
少的經皮雌激素療法治療[16217 ] 。用雌激素處理的 患者會由于雌激素刺激脂肪細胞促進瘦素水平的 升高;雄激素阻斷處理會抑制睪酮分泌進而促進瘦 素合成使血清中瘦素水平提高。而瘦素水平的提
高進而促進雄激素非依賴細胞的增殖。研究發現, 標記免疫分析與臨床　2008 年6 月第15 卷第3 期189 伴隨著衰老的瘦素濃度升高可能是雄激素濃度降 低的直接影響。但是也有研究發現在小鼠的青春
期,其第二性器官的發育伴隨著瘦素水平的增高。 這些表明瘦素可能直接作用于交感神經系統來促
進前列腺癌組織增長,其發生作用并不依賴雄激素 的水平。因此進一步深入研究瘦素與各種激素之
間的相互作用,會在很大程度上促進闡明前列腺癌 細胞的產生機制和制定相關治療方案。
5 　瘦素促進血管形成對前列腺癌進展的影響
近年來的研究發現,瘦素在血管形成過程中起 著重要的作用,它能通過與血管內皮細胞上的瘦素
受體結合,協同血管內皮生長因子和纖維原生長因 子22 促進新生血管形成。瘦素能增加多種促進血
管形成基因的表達,例如基質金屬蛋白酶22 [18219 ] 。 另外,血管內皮細胞存在有瘦素的短型受體,瘦素 與這種受體的結合不僅能使血管內皮細胞聚集,形 成類似血管早期形態管狀物,促進新生血管的生
成,而且與血管的增殖密切相關[20221 ] 。脂肪組織產 生的瘦素主要以旁分泌的形式作用于脂肪組織上 皮,增加脂肪酸的氧化,促進血管生成應答等。 血管形成是一個極復雜的病理生理過程,包括
許多的環節。通常認為腫瘤血管形成的過程主要 包括以下幾個步驟: ①血管內皮下基底膜溶解及內
皮細胞活化; ②內皮細胞向腫瘤組織遷移; ③內皮 細胞增殖,并形成細胞條索; ④形成新生血管。在
這一過程中包含了腫瘤細胞與正常內皮細胞間、與 細胞外基質的相互作用、相關細胞的參與及大量細
胞因子的調節,使得新生血管得以形成。 在正常的情況下,血管形成是受到嚴格調控
的,而在前列腺癌組織中這種平衡則完全傾向于血 管形成。癌細胞可以產生大量的包括瘦素在內的
細胞因子刺激血管內皮細胞增殖、遷移及血管形 成。新生血管通過灌注形式為癌細胞生長提供營
養供給,也是癌細胞代謝產物排泄的有效途徑,同 時新生的血管也是前列腺癌向遠處轉移的重要途
徑。 Stat tin 等研究認為,在前列腺癌細胞中,瘦素 可能作為一種新的生長因子,促進血管生成,并且
影響到上皮細胞和內皮細胞的增生和遷移。高 TNM 分級及淋巴轉移組織中的瘦素濃度明顯高 于低TNM 分級及無淋巴轉移組織。瘦素可能通 過誘導血管生成及影響內皮細胞遷移而增加腫瘤 的侵蝕能力進而引起前列腺組織損傷。
6 　總結及展望
近年來國內前列腺癌的發病率和病死率正在 逐年增高,所以對它的早期診斷及制定有效的治療
方案等方面的研究具有十分重要的意義。瘦素在 多種腫瘤細胞中均有表達水平的改變,在腫瘤的早
期和鑒別診斷中起著重要作用,故有可能成為一種 新的診斷惡性腫瘤的輔助標志物[22 ] 。目前瘦素與 前列腺癌的研究處于起步階段,并且有關瘦素在前 列腺癌發生發展中的具體作用尚有爭議。前列腺
癌是一種多步驟、多階段及多基因參與的疾病,深 入研究瘦素在前列腺癌發生及發展中作用,使之和
其他多種標志物聯合檢測將會極大的提高前列腺 癌診斷的特異性和敏感性,也是以后的發展趨勢。
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