阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常見的疾病，目前還沒有任何方法或療法可以治愈、預防 AD 或延緩 AD 的發展。
全球AD 患病數據
AD 疾病相關數據令人堪憂。據估計，全球有超過 4000 萬人患有癥狀性 AD，而目前可能處于癥狀前/無癥狀階段的人數可能是 2 到 3 倍，其中許多人患有認知缺陷并且認知能力迅速下降，導致無法說話、走路、進食，不久后因全身并發癥而死亡。到 2050 年，預計將有 1.3 億人患有 AD。
目前，在治療某些神經系統疾病方面已經取得了重大進展，但是，AD 療法仍然缺乏。治療 AD 的理想方法將包括在疾病的癥狀前期檢測合適的生物標志物（圖 3），并開發出在認知障礙之前就能抑制或顯著減慢疾病進展的療法。因此，可靠的生物標志物的鑒定代表了阿爾茨海默病研究的“希望”，盡管神經退行性疾病領域取得了進步，但迄今為止，這項研究仍然遙遙無期。 圖 3. 改編自 Jack CR 等人。Lancet Neurology 2013。 在神經元中有 6 種 tau 同工型，其中 3 種是具有 3 個微管結合結構域、稱為Tau 3R的同工型（同工型 2、4 和 5 ），另外 3 種是具有 4 個微管結合結構域、被稱為 Tau 4R 的同工型（同工型 6、7 和 8）。這些結構域允許 tau 穩定神經元的細胞骨架，并促進突觸的形成。除了這些功能特性外，在正常腦以及 AD 腦中，tau蛋白在廣泛的氨基酸殘基上存在諸多翻譯后修飾，且主要是磷酸化修飾。有幾個位點的磷酸化只發生在 AD 腦中，包括微管結合域中的氨基酸殘基，而這些位點意味著為 AD 的早期階段找到潛在的生物標志物，為治療 AD 提供潛在的方法。 研究者們一直尋找和驗證著不同的療法，但尚未有批準的藥物，對于如何最好地實現這些突破還存在著爭議。因此，科學家最大的任務是開發非侵入性、平價的系統和方法來檢測 AD 的生物標志物，重點追蹤到還處于疾病早期階段的患者，最好是對有家族病史的癥狀前/無癥狀的個體進行重點追蹤。掌握這些信息將為患有這種疾病的患者提供更好的治療方法。 一些臨床前和臨床研究已經成功地通過使用單克隆抗體成功靶向 Aβ，該單克隆抗體在蛋白質擴散到鄰近神經元之前就將其捕獲，從而阻止了病理層面的加重。這種方法的終點是通過正電子發射斷層掃描（PET）測量大腦活動的變化。在最近的發現中，FDA 批準了 Ely Lilly 的 Tauvid（flortaucipir F18），這是一種可以檢測 NFT 中 tau 聚集的藥物，可以通過 PET 在 AD 患者的大腦中進行測量。這是邁向了解患者 tau 病理改變的重要一步，可用于測量有癥狀的和臨床診斷的 AD 患者的病理性 tau，但是，這是一種非常昂貴的成像技術。而且目前它也不是檢測 AD 相關改變的方法。 另一方面，許多研究發現，可以從患有 AD 的人的腦脊液（CSF）中檢測到 tau 和 Aβ 的水平，且隨著疾病的進展而增加，這表明這些蛋白質可以被視為 AD 的生物標志物。但是，CSF 收集是一種有侵入性且昂貴的程序，無法在 AD 患者中定期進行。 盡管這些技術代表了一種檢測患者 AD 特征的有價值的方法，但非侵入性血液生物標志物用于臨床前階段篩查的對未來的治療至關重要，這也利于個體水平的縱向研究。在 AD 臨床試驗中也是，這種情況下，朝著早期干預的方向也存在一個問題 —— 在相對較短的臨床試驗中可靠地識別出患有神經退行性疾病和認知能力下降的高風險的參與者。 參考文獻： 1. Mattsson N, et al. CSF biomarkers and incipient Alzheimer’s disease in patients with Mild Cognitive Impairment. CSF Biomarkers and Alzheimer’s disease. 2009. 2. Tauvid approved by FDA imaging tau pathology by PET. 3. Leuzy A, Heurling K, Ashton NJ, Sch?ll M, Zimmer ER. In vivo Detection of Alzheimer's Disease. Yale J Biol Med. 2018;91(3):291-300. doi:10.1371/journal.pone.0038284. 4. Barthélemy NR, et al. Cerebrospinal fluid phospho-tau T217outperforms T181 as a biomarker for the differential diagnosis of Alzheimer’s disease and PET amyloid-positive patient. Alzheimer’s research and Therapy. 2020. 掃碼關注CST博士互助平臺，獲得更多信號通路、實驗技巧、科學前沿、商家活動等一手資訊。
AD疾病治療探索——追蹤 Tau 蛋白
從歷史上看，阿爾茨海默病的生物學機制研究集中在與年齡有關的有毒蛋白質聚集，包括由 淀粉樣 β 蛋白（amyloid β-protein, Aβ）形成的淀粉樣蛋白斑塊（Amyloid Plaques）和由 tau 蛋白形成的神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NTF）。這些沉積物主要影響中樞神經系統中的神經元。但是，Aβ 和 tau 的存在也會影響其他腦細胞，包括小膠質細胞和星形膠質細胞。
關于外部貢獻者 Lei L 的說明: Lei Liu，醫學博士。神經學講師。安·羅姆尼神經疾病中心。布里格姆婦女醫院和哈佛醫學院。lliu35@bwh.harvard.edu
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