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單克隆抗體治療在淋巴起源的惡性腫瘤中占有重要地位。這些抗體利用腫瘤相關的靶向進行抗腫瘤作用，包括細胞表面的分子、可溶性分子以及細胞信號傳導中過表達/突變的信號分子。
CD20靶向的抗體
CD20是一個跨膜蛋白，其中一部分能夠作為鈣信號傳導通路，介導下游信號分子。在B細胞發展過程中，除了pro-B細胞和能產生抗體的漿細胞以外，其他的B細胞都表達CD20蛋白。在B細胞-非霍奇金淋巴瘤中，90%的腫瘤都高表達（為90000分子/每個細胞）CD20，不過慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者表達量相對較低（為8000-15000分子/每個細胞）。靶向CD20的分子被分為兩類，第1類是將CD20蛋白變成不溶形式，這在誘導補體引導的細胞毒性作用（CDC）中起到重要作用；第2類不會誘導脂質伐，但是能夠有效的誘導抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）。
利妥昔單抗（Rituximab）
首先要提到的就是大名鼎鼎的利妥昔單抗。利妥昔單抗（Retuximab）是第一個被批準用于腫瘤治療的單抗，通過CDC（補體介導的細胞毒作用）及ADCC（抗體依賴的細胞毒作用）和直接誘導凋亡等方式作用于淋巴瘤細胞。目前，在彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中，利妥昔單抗聯合CHOP方案化療，已成為治療DLBCL的標準治療，此外，利妥昔單抗被用于低腫瘤負荷的濾泡型淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）的一線治療和化療完成后的維持治療。在套細胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma， MCL）中，也能降低復發風險。
奧法木單抗（Ofatumumab）
奧法木單抗是一個完全人源化的二代CD20抗體，通過CDC和ADCC途徑靶向淋巴瘤細胞，在體外實驗中奧法木單抗比利妥昔單抗更穩定地介導CDC反應。奧法木單抗提高CDC的能力，使其在單藥使用時，能夠輕度提高利妥昔單抗耐藥的患者的生存期。但是后續更多的研究證明，奧法木單抗聯合化療，在前線用過氟達拉濱和阿來組單抗以及利妥昔單抗的患者中有獲益。2009年，FDA依據Hx-CD20-402和Hx-CD20-406研究結果，加速批準了奧法木單抗用于治療氟達拉濱和阿來組單抗（Alemtuzumab）耐藥的CLL患者，而研究奧法木單抗聯合苯丁酸氮芥的臨床3期研究正在進行。在FL、DLBCL、MCL患者中，奧法木單抗用于利妥昔單抗治療失敗、不適于/適用于移植的患者的臨床實驗正在進行。
Obinutuzumab （商品名Gazyvaro）
Obinutuzumab是由羅氏公司研發的人源化的II類CD2抗體，通過ADCC介導細胞死亡。體外研究中發現，Obinutuzumab在小鼠模型中減少淋巴瘤和MCL能力比利妥昔單抗和奧法木單抗強1.5-2.5倍。在GAUDIN這個I期研究中，21名多線治療復發耐藥的CD2-陽性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，該藥最常見的副作用出現在注射期間，患者對藥物的總體耐受性良好。根據上述的1期研究結果設計了2期GAUGUIN研究，劑量組有1600/800mg，在惰性NHL患者中，總客觀反應率是55%，PFS為11.9m。在聯合化療治療方面，也有臨床III期研究比較了Obinutuzumab和利妥昔單抗聯合苯丁酸氮芥在初治的CLL患者中哪個療效更好，結果提示，Obinutuzumab聯合苯丁酸氮芥相比苯丁酸氮芥單藥，有更高的客觀反映率、PFS，在除了del17分型中外所有亞組都能獲益，而Obinutuzumab組相比于利妥昔單抗組，則有更高的CR率和PFS。根據這些結果，FDA授予Obinutuzumab聯合苯丁酸氮芥突破性療法，用于治療未經治療的CLL患者。
放射標記的CD20單抗：Ibritumomab Tiuxetan（商品名 Zevalin）
放射標記的單抗是治療淋巴瘤的一個新方式，它利用了藥物自身的放射性。而Ibritumomab Tiuxetan（IDEC-Y2B8，商品名 Zevalin）是利妥昔單抗鼠源等價抗體，抗原表位和利妥昔單抗的相同，而結合在藥物本身的共價物Tiuxetan則螯合了放射粒子釔90（90Y）。因其不放射伽馬光，故而可以被用于門診的情況下。臨床I期的研究結果提示，惰性和大B細胞淋巴瘤中，IDEC-Y2B8被證明有持續性效果，TPP達到28.3m，與利妥昔單抗相比，ORR和CR率都高于對照組，這使得FDA批準IDEC-Y2B8用于復發耐藥、低級別、濾泡狀或轉化的NHL的治療。該藥最常見的副作用是持續1-4周的血細胞減少，長期隨訪中發現1%患者會出現MDS或ALL。在非惰性的淋巴瘤/DLBCL中，IDEC-Y2B8治療后的總客觀反應率為52%，反應持續時間為36m。目前，IDEC-Y2B8在濾泡狀淋巴瘤（FL）中的地位是R-CHOP治療后的鞏固治療，相比于無鞏固治療的患者，不僅患者PFS有獲益，而且77%的在誘導治療階段為PR的患者會轉化為CR，總的CR率為87%。2?CD30CD30?抗體是一個跨膜蛋白，胞外區和TNF?受體家族有同源序列。正常情況下，CD30?僅表達于激活的B?和T淋巴細胞表面，以及病毒感染的淋巴細胞。細胞膜上的CD30?能夠將一種可溶性CD30?蛋白釋放到血液中，并且我們可以檢測得到。多種腫瘤中都表達CD30?，包括霍奇金淋巴瘤、縱膈原發B細胞淋巴瘤、HHV-8?相關性淋巴瘤、T?細胞淋巴瘤/?白血病等。
抗CD30抗體偶聯藥物：Brentuximab vedotin
Brentuximab vedotin?（BV?）是一個將CD30?單抗偶聯于細胞毒性的甲基奧瑞他?。?/span>MMAE）的藥物。在腫瘤將表達CD30?的細胞將藥物內吞后，MMAE?可以引起通過細胞周期阻滯而導致細胞凋亡。在一個多中心的研究（SG035-0003?）中，102?名移植后復發的霍奇金淋巴瘤（HL）患者給予該藥進行治療，總客觀反應率為75%?，34%?的人達到CR?。達到CR?的患者中位藥物反應期（DoR?）為20.5m?。3?年的隨訪證明，總生存期OS?為40.5m??；谶@個和另外一個研究（SG035-0004?），FDA?加速批準了Brentuximab?用于以下情況：（1?）干細胞移植失敗或者不能進行移植的患者；（2?）系統化療失敗1?次以上的ALCL?（間變性大細胞淋巴瘤）患者。在批準后，FDA?增加了一個提醒：BV?的使用可能與進展性多灶淋巴腦病相關，并且不能與博來霉素同時使用，因其可能會加劇肺毒性。此外，除了單藥使用BV?，其與化療聯合可能會出現協同作用，基于早期的臨床研究，2012?年一個比較Brentuximab?聯合AVD?和ABVD?標準化療方案哪個更優的臨床III?期研究在HL?患者中實施。此外，在初治的CD30+T?細胞淋巴瘤患者中，有III期臨床研究比較了CHP?聯合Brentuximab?和CHOP?方案那個更優。是否BV?能夠與化療聯合、更廣泛的用于HL?患者中？讓我們期待這些研究結果的回報。
CD52
CD52是一個小的膜糖蛋白，CD52蛋白缺乏胞內段，但是能夠通過交叉連接給細胞提供共刺激信號。這個抗原在正常和惡性B和T淋巴細胞中高度表達，其功能可能與調節性T細胞（Treg）相關，抑制T細胞遷移。
CD52單抗：阿來組單抗（Alemtuzumab）
早在上世紀70年代，來自劍橋的科學家就發現一個靶向CD52的單抗（Campath）能夠誘導T細胞的凋亡，而CD52抗體（alemtuzumab）則是第一個人源化的抗體，它能夠通過CDC和ADCC作用導致淋巴細胞凋亡。在2001年時， FDA就批準了將阿來組單抗用于烷化劑和氟達拉濱治療失敗的CLL患者。不過，根據既往的研究觀察結果，阿來組單抗有兩個特點：一是靜脈注射時會出現寒戰、發熱、皮疹等副作用，二是對于直徑比較大的腫瘤（尤其是直徑大于5cm的），藥物反應不佳。 2007年，FDA授予阿來組單抗單藥一線治療CLL的適應癥，是基于一項臨床三期研究，阿來組單抗與苯丁酸氮芥相比較，PFS提高了3月（14.6m vs 11.7m），不過總生存期并無差別。在CLL患者群體中，Del17p和TP53突變是預后較差的亞型，相比于非Del7p和TP53突變的患者應用氟達拉濱聯合環磷酰胺±利妥昔單抗能夠達到45%的完全反應率，突變患者的CR率僅為2%，PFS也近有11.3m。盡管有研究顯示，阿來組單抗能夠幫助患者提高移植成功率，不過，隨著新的抑制劑的研發，阿來組單抗的優勢將變得很微弱。 阿來組單抗在T細胞-幼淋細胞白血病（T-PLL）中的應用。在阿來組單抗用于該病前，T-PLL的中位生存期僅7.5個月。2001年報道了將阿來組單抗用于經治的T-PLL的患者，ORR可以達到76%（其中CR率60%）。進一步的研究鞏固了阿來組單抗用于初治和復發的T-PLL患者的地位，不過，盡管療效比以前的藥物好，復發幾乎是不可避免的事情，所以很多專家還是建議鞏固治療后將自體/異體干細胞移植作為進一步的治療方案。 4?CD22CD22是一個跨膜蛋白，胞外段含有7個免疫球蛋白域，CD22僅在B細胞表達，作為B細胞受體（BCR）的負調控子。靶向CD22的單抗分為單純CD22單抗（Epratuzumab）和抗體藥物偶聯藥物（Inotuzumab ozogamicin，CMC-544），以及單抗重組免疫毒性藥物這三種。其中，單純單抗在I/II期單藥治療FL的研究中僅顯示了很弱的效果。那么CMC-544偶聯藥物效果如何呢？在一個研究inotuzumab和利妥昔單抗在FL，DLBCL和耐藥性NHL中的作用I/II期臨床研究中，作者結論認為，聯合Inotuzumab和利妥昔單抗對于那些不適合進行化療的FL患者是一個有前景的選擇。然而在臨床III期研究中（NCT01232556），中期分析發現試驗組（Inotuzumab+利妥昔單抗）中53%的患者由于疾病進展而終止治療。最后，我們看一下“單抗重組免疫毒性藥物”，這是指將該蛋白的Fv片段結合在一個毒物上，與此CD22相關的該類藥物包括BL22（CAT-8888）和Moxetumomab pasudotox（CAT-8015）等，這些藥物目前都在進行早期臨床實驗。 5CD37CD37是一個重度糖化的跨膜蛋白，表達于B細胞的各個階段，也表達于CLL，Burkitt淋巴瘤以及MCL和FL中。最早的關于CD37抗體的研發在20年前，不過直到近期產生了小調節子免疫藥物研發（small modular immunopharmaceutical，SMIP）后，才使得CD37的研發再度重視。CD37-SMIP是一個同源二聚蛋白，由CD37可變區（VL和VH）和IgG1效應區構成的，這和傳統的單克隆抗體不同，體內的半衰期也較長。目前關于此類藥物的研究在臨床前以及早期臨床中。有的藥物早期臨床結果值得期待，如otlertuzumab復發耐藥的NHL中聯合苯達莫司汀和利妥昔單抗能夠達到ORR率83%，其中CR率為32%。 6?CD79
CD79是CD79a和CD79b構成的二聚體，與細胞表面的免疫球蛋白一起構成B細胞受體BCR。Polatuzumab vedotin（DCDS4501A）是一個CD79單抗偶聯MMAE的藥物，目前正在進行臨床I期和II期的B細胞NHL的臨床研究，其中在于利妥昔單抗聯用的中期分析中，ORR，PR，和CR率在DLBCL中分別為51%，38%和14%，在FL患者中則為60%，30%和30%。
單克隆抗體在淋巴瘤的治療中已經是不可或缺的一環。無論是抗體單獨使用還是聯合化療，都能夠給患者帶來或多或少的獲益。在抗體研發的新時代，單抗是骨架，新技術新靶標是希望，聯合一些非化療藥物或許亦能給淋巴瘤的治療帶來驚喜。