1）細(xì)胞衰老
衰老是一種細(xì)胞狀態(tài)，在此狀態(tài)下細(xì)胞保持代謝活性，但不可逆轉(zhuǎn)地退出細(xì)胞周期，并且無(wú)法對(duì)誘導(dǎo)增殖的刺激做出反應(yīng)。衰老細(xì)胞對(duì)從癌癥到糖尿病和老化的許多生理和病理過(guò)程都有影響。了解衰老為何會(huì)導(dǎo)致這些疾病可能會(huì)促使治療一系列疾病的提前衰老療法和抗衰老療法的開(kāi)發(fā)。
各種細(xì)胞外信號(hào)引起的 DNA 損傷和細(xì)胞內(nèi)癌基因的激活是細(xì)胞衰老的主要啟動(dòng)因素。但是，由于端粒 DNA 的正常縮短，也可能導(dǎo)致衰老。數(shù)十年前，Leonard Hayflick 和 Paul Moorehead 報(bào)告了他們的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，即在體外生長(zhǎng)的細(xì)胞在經(jīng)歷永.久性細(xì)胞周期停滯之前具有連續(xù)的細(xì)胞分裂能力，這一過(guò)程稱(chēng)為復(fù)制衰老（ Moorhead，1961年；PMID：13905658)。隨后的工作表明，施加此限制的部分原因是由于染色體末端修整所產(chǎn)生的信號(hào)（稱(chēng)為端粒），在細(xì)胞分裂之前每輪 DNA 復(fù)制中都出現(xiàn)這種信號(hào)[（Bodnar AG，1998；PMID 9454332） 或（Kuilman T 2010，PMID 21078816）]。
2）端粒與端粒酶
端粒由成百上千的短重復(fù)核苷酸序列以及富含GT的單鏈突出端組成。這些序列被幾個(gè)端粒結(jié)合蛋白識(shí)別和結(jié)合，這些蛋白質(zhì)被稱(chēng)為 shelterin 復(fù)合體，它們有助于形成染色體帽，保護(hù)染色體末端不被降解。Shelterin 復(fù)合體由多種蛋白質(zhì)組成，包括 端粒重復(fù)因子 2 (TRF2)、界定重復(fù)結(jié)合因子 2 相互作用蛋白（TERF2IP，也稱(chēng)為 RAP1）和端粒保護(hù)蛋白 (TPP1)。隨著每一輪細(xì)胞分裂，端粒序列的長(zhǎng)度縮短，這是因?yàn)槿旧w是 DNA 的線性鏈，其末端在復(fù)制過(guò)程中不能完全復(fù)制，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為“末端復(fù)制問(wèn)題”。當(dāng)這些序列達(dá)到臨界長(zhǎng)度時(shí)，細(xì)胞 DNA 損傷修復(fù)機(jī)制被激活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞衰老。為了對(duì)抗這一過(guò)程，細(xì)胞表達(dá)一種叫做端粒酶的酶，它可以恢復(fù)端粒序列。然而，隨著老化以及在端粒酶活性低的某些細(xì)胞類(lèi)型中，隨之而來(lái)的是復(fù)制性衰老。
許多類(lèi)型的癌細(xì)胞部分通過(guò)上調(diào)端粒酶的表達(dá)和活性而表現(xiàn)出不受限制的增殖能力并逃脫復(fù)制性衰老。端粒酶與包括 dyskerin（DKC1）在內(nèi)的蛋白質(zhì)復(fù)合體協(xié)同作用，以在細(xì)胞分裂過(guò)程中從頭合成端粒末端序列。MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) 復(fù)合體在維持端粒穩(wěn)定性方面也起著重要作用，并且編碼該復(fù)合體的基因中的突變與某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。
3）潛在治療靶標(biāo)
衰老過(guò)程中，衰老細(xì)胞主要通過(guò)端粒縮短引起的復(fù)制衰老在組織中積累。因此，選擇性靶向衰老細(xì)胞或增加端粒酶活性以限制復(fù)制性衰老的藥物具有潛在的治療價(jià)值，因?yàn)樗鼈兛梢阅孓D(zhuǎn)衰老的有害作用并延長(zhǎng)人類(lèi)的壽命。實(shí)際上，由于端粒起著細(xì)胞時(shí)鐘的作用，減緩其降解的方法可以通過(guò)限制細(xì)胞衰老來(lái)延長(zhǎng)組織的健康和功能。
經(jīng)歷復(fù)制性衰老的細(xì)胞表現(xiàn)出許多與衰老相關(guān)的形態(tài)和代謝特征，從而導(dǎo)致對(duì)其他形式的 DNA 損傷的反應(yīng)。因此，用于檢測(cè)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期停滯的蛋白質(zhì)表達(dá)變化和衰老相關(guān)分泌表型（SASP）采用的測(cè)定法可用于檢測(cè)其在各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械拇嬖凇?/section>
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此手冊(cè)討論細(xì)胞如何調(diào)控衰老，以及如何使用不同方法檢測(cè)衰老細(xì)胞的以下特征：
僅供研究使用。不得用于診斷流程。
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