摘要 瘦素是脂肪組織表達的一種調節能量的激素。隨著對瘦素的進一步研究 ,人們對其作用已不再限于肥胖和消瘦的范疇。瘦素與腫瘤血管的生成和腫瘤生長、轉移密切相關 ;瘦素參與了腫瘤的病理生理過程。 瘦素是由肥胖基因編碼的一種蛋白質產物。成熟的瘦素是由 146個氨基酸組成 ,并以游離和結合兩種狀態存在 ,游離態是其活性形式。瘦素結構與細胞因子中的長鏈結構很相似 ,可見瘦素與細胞因子之間有著密切的聯系 。瘦素作為一種內分泌激素 ,具有廣泛的生物學作用?，F在對瘦素作用的認識遠遠超過肥胖與消瘦的范疇 ,本文就瘦素與腫瘤關系研究中的進展作一綜述。
1瘦素與各種腫瘤的關系
1.1瘦素與前列腺癌
??? Stattin等研究發現 ,在正常前列腺組織、高分化的前列腺內皮瘤、前列腺上皮細胞中均可檢測到瘦素受體 ,它可能刺激前列腺癌的生長和血管生成。適當提高血清瘦素水平 ,可促進前列腺癌向晚期發展 ,故認為瘦素可能與前列腺癌的發生有關。 Chang等認為 ,瘦素可能通過影響睪丸激素以及與肥胖因子的作用 ,進而影響前列腺癌的發生的危險性 ,但也有血清瘦素水平與前列腺癌發生的危險性無關的報道。 1.2瘦素與乳腺癌體外研究發現 ,肥胖婦女因瘦素水平增高而促進腫瘤的形成。瘦素可使乳腺上皮細胞和乳腺癌細胞的數量增長 ,增長率分別為 50%和 13.8%,其受體在兩種細胞上均有表達 ,說明瘦素可引起乳腺細胞的增生和乳腺癌的發生 ,但瘦素與乳腺癌的關系尚無一致性結論。
?1.3瘦素與胃癌
?? 胃癌的病死率居我國惡性腫瘤之首 ,其產生源于多種因素的綜合作用。 Mix等采用逆轉錄聚合酶聯反應法 ( RT-RCR)檢測到人初代胃上皮培養細胞及人家胃癌細胞株 ( AGS)存在瘦素表達。國內學者通過免疫組化法檢測出胃腸化生組織 ,輕度上皮異常增生、中度上皮異常增生、重度上皮異常增生和腸內型胃腺癌中分別有 80.0%( 16/20)、86.3%( 25/30)、86.7%( 26/30)、93.3% ( 28/30)、91.3%( 55/60)表達瘦素和 ob-R5]?，F國內外學者已達成共識 :幽門螺桿菌 ( HP)是胃癌發生的一個主要病因 ,感染 HP后胃粘膜組織瘦素蛋白及信使核糖核酸 ( mRNA)表達明顯增加 ,根治 HP后瘦素明顯減少。瘦素在胃粘膜炎癥中發揮作用 ,HP感染后瘦素正調節 PH值,加重胃粘膜損害。瘦素還影響胃蛋白酶和 (或)胃酸分泌。有學者用免疫染色法證實胃癌組織局部過度表達瘦素及其受體 。胃癌組織及細胞株普遍存在瘦素及 ob-R的表達 ,且胃癌組織中瘦素及 ob-R的表達存在異質性 ,其分子學機制可能為 :瘦素通過 JAK-STAT途徑和細胞外信號調節激酶 2( ERK2)信號傳遞通路誘導胃癌細胞增殖 ;其中瘦素誘導 STAT3磷酸化依賴于激活的 ERK2,同時瘦素增強蛋白酪氨酸磷酸酶 2( SHP2)磷酸化 ,并促進與生長因子受體結合蛋白 2( Grb2)結合(此反應為 ERK2信號通路中間步驟之一 ),促進 ERK2信號通路的傳遞。當抑制 JAK則顯著降低瘦素介導的 ERK2和 STAT3磷酸化及癌細胞增殖 ,抑制 SHP2則僅降低局部癌細胞的增殖。
1.4瘦素與結直腸癌
?? 結直腸癌的發生是多因素作用、多階段漸進的發生過程。在眾多病因中 ,肥胖等因素是結直腸癌的危險因素 ,而高脂肪、高蛋白質飲食則是肯定危險因素 ,并且是對結直腸癌的發生影響最為明顯的環境因素。 Liu等8]體外細胞實驗研究結果表明 ,瘦素刺激腸癌細胞株 HT129生長、增殖和原癌基因 c-fos蛋白的表達。人體內干預試驗中也觀察到 ,通過提高飲食中的脂肪含量可以引起瘦素濃度升高及脂肪組織的增加。由于飲食中脂肪含量增加 ,導致結腸細胞增生、 c-fos蛋白表達和異常的肛竇病變 ( ACF)提高 ,且血清中瘦素濃度與結腸細胞的增生和 ACF之間有明顯的相關性 ,高脂肪飲食通過提高血清中瘦素水平而促進結腸細胞增生和癌癥的形成。 Hardwick等9]采用免疫印跡和免疫組化技術觀察 ob-R在體外對 HT29細胞株和在人類大腸組織中的表達情況 ,結果表明 ,ob-R在人類結腸癌細胞株和人類大腸組織中表達。由于瘦素刺激導致 p42或 p44有絲分裂活化的蛋白激酶磷酸化而增加體內細胞增生 ,因此認為瘦素是大腸癌上皮細胞的生長因子。同時 ,瘦素還可作為觀察體育活動預防肥胖所致大腸癌發生的一項生物學指標。
1.5瘦素與肝癌
??? 原發性肝癌的病因不明 ,與肝硬化、病毒性肝炎、黃曲霉素等可能相關 ,但其機制尚未明了。 Wang等10]用免疫組化染色法測定人肝癌細胞株 SMMC-7721和張氏肝細胞株中瘦素和 ob-R的表達 ,得出瘦素在 36例肝癌標本無瘤肝組織中全部為中度及重度表達 ,肝細胞肝癌 ( HCC)組織僅 72.22%( 26/36)輕度表達 ; ob-R在 36例肝癌標本無瘤肝組織中 83.3%中度及重度表達 , HCC組織僅 30.56%( 11/36)輕度表達。用四甲基偶氮唑鹽微量酶反應比色 ( MTY)法得出瘦素抑制張氏肝細胞增殖 ,對肝癌細胞增殖影響小。 Wang等測定 31例,肝癌合并肝硬化患者、 25例 · 未合并肝硬化患者和 25例對照病例發現 :無論是否為合并肝硬化的肝癌患者 ,其血清瘦素都增加 ,說明瘦素與肝硬化向肝癌的發展沒有必然的聯系。但流行病學研究表明 :肥胖癥為 HCC合并酒精性肝病、不明原因肝硬化的危險度因子 ,無論是否合并肝癌 ,肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平均明顯高于正常對照組,瘦素可能是肝炎后肝硬化向肝癌發展的成因之一。瘦素促進肝臟細胞和肝癌細胞增殖 ,為一個重要致癌因素。國內 Wang等研究表明 ,與肝癌相鄰的正常肝細胞瘦素及 ob-R水平比肝癌細胞明顯升高 ,1/4肝癌組織不表達瘦素 ,2/3肝癌組織不表達 ob-R。該研究提示體內瘦素為肝組織內分泌或旁分泌生長因子 ,且與肝硬化和肝癌血管的發生相關。 Elinav等用 Hep3B細胞轉染無胸腺小鼠后連續 6周每日靜脈注射瘦素 ,小鼠腫瘤直徑明顯縮小 ,生存明顯增加 ,外周靜脈自然殺傷細胞 ( NK細胞 )數目明顯增加。瘦素在重度聯合免疫缺陷病 ( SCID)小鼠也表現為腫瘤抑制作用。相反 ,NK細胞缺乏的 SCID小鼠因對瘦素無反應而致使腫瘤發展。瘦素抑制肝腫瘤細胞的增殖呈劑量依賴性 ,其機制為瘦素增加原發性肝細胞癌株 STAT2和細胞因子信號抑制物 1( SOCSl)之 mRNA表達 ,提高 NK細胞增殖和細胞毒性 ,具有免疫調節活性 ,同時直接抑制腫瘤增殖 ,這為瘦素治療腫瘤提供了研究方向。
1.6瘦素與胰腺癌
胰腺癌是一種預后很差的惡性腫瘤 ,其病因不明。有隊列研究對 16年隨訪過程中發生的胰腺癌病例進行分析后發現 ,男、女性肥胖者 體質量指數 ( BMI)=30]發生胰腺癌的危險性顯著升高 14]。另一項病例對照研究報道了男、女性 ( ≥55歲)隨 BMI增加而胰腺癌危險性升高。而肥胖患者血清中瘦素大部分以游離形式存在 ,合成的多少取決于脂肪細胞體積的大小 ,瘦素與 BMI呈正相關 ,與脂肪百分比正相關。另有學者報道 ,消瘦的胰腺癌患者與正常人群相比 ,瘦素水平降低。體質量降低與瘦素水平是否相關尚存在爭議。 Somasunda用 0.4μg/L、4.0μg/L兩種濃度瘦素在 24h和 48h滴加到胰腺癌細胞株 ( PANC-1)培養液中 ,瘦素抑制胰腺癌細胞增殖 ,其中對 PANC-1抑制高峰出現在 48h,瘦素是否對胰腺癌細胞增殖存在負反饋有待進一步研究。
?1.7瘦素與白血病關于瘦素與白血病的研究報道不多。用白血病的大鼠模型做試驗 ,發現抗瘦素抗體可抑制白血病的發展 ,這將為白血病的治療提供新思路。盡管瘦素不是影響白血病發生的獨立危險因素,但骨髓中的分泌可在一定程度上影響血細胞和白血病細胞的功能 。血清瘦素在白血病中的作用機制及其預后價值有待于進一步研究。展望近來盡管對瘦素研究較多 ,并發現它在腫瘤疾病中有所變化,但它與腫瘤的關系尚需深入研究 ,以早日明確瘦素在上述疾病的早期診斷、療效觀察及相關新藥研究中的作用和意義。
王鴻博 張蘊 中國現代醫生2007年 12月第 45卷第 22期
(天津醫科大學總醫院高干病房 天津 300052)
參考文獻 略
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