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撰文｜蔡治煜

2021年1月22日中午11:30，中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)細(xì)胞死亡研究分會(huì)開(kāi)展線上學(xué)術(shù)交流系列講座第十期，本期講座通過(guò)線上平臺(tái)“騰訊會(huì)議”進(jìn)行，主講人為鄭敏博士，來(lái)自圣朱迪兒童研究醫(yī)院Thirumala-Devi Kanneganti實(shí)驗(yàn)室，本期講座由廈門(mén)大學(xué)林娟教授和廈門(mén)大學(xué)莫瑋教授主持，特邀中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超研究員和廈門(mén)大學(xué)楊章華助理教授作為點(diǎn)評(píng)嘉賓，共同探討在流感病毒（Influenza A Virus,IAV）感染的情況下，Caspase 6 作為關(guān)鍵的調(diào)控分子是如何調(diào)控宿主免疫與細(xì)胞死亡的。

鄭敏博士所在的圣朱迪兒童研究醫(yī)院Thirumala-Devi Kanneganti實(shí)驗(yàn)室一直以來(lái)都關(guān)注于各種條件如細(xì)菌感染，病毒感染等介導(dǎo)的炎癥小體與內(nèi)源先天免疫應(yīng)答的激活，早在2016年，該實(shí)驗(yàn)室就首次報(bào)道由IAV感染導(dǎo)致的NLRP3-炎癥小體的激活和細(xì)胞焦亡的發(fā)生，這一發(fā)現(xiàn)使得在IAV感染介導(dǎo)的細(xì)胞死亡模式初具雛形，即流感病毒感染的情況下，細(xì)胞可以啟動(dòng)下游包括凋亡（Apoptosis），程序性細(xì)胞壞死（Necroptosis）和細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）在內(nèi)的三種死亡方式，近期被命名為在IAV感染情況下的"PAN-optosis”，而包含ZBP1 , RIPK3, RIPK1以及CASP8在內(nèi)的介導(dǎo)PAN-optosis的關(guān)鍵復(fù)合體被命名為"PAN-optosome"。相較于經(jīng)典的TNFR介導(dǎo)的死亡通路，這算是一條“年輕”又充滿未知的信號(hào)通路，在這條介導(dǎo)多種死亡方式的信號(hào)通路中，有哪些關(guān)鍵分子在調(diào)控著它的激活？鄭敏博士于2020年4月在《Cell》發(fā)表題為“Caspase-6 Is a KeyRegulator of Innate Immunity, Inflammasome Activation, and Host Defense”的文章，闡述了凋亡蛋白caspase 6以非蛋白酶活依賴的形式參與PAN-optosome調(diào)控的全新機(jī)制，給由IAV介導(dǎo)的死亡通路畫(huà)上了濃墨重彩的一筆。

Caspase 6作為caspase家族的一員，一直以來(lái)都被當(dāng)作非必需的凋亡執(zhí)行蛋白而不被廣泛關(guān)注，而鄭敏博士發(fā)現(xiàn) Caspase 6 敲除很特異地降低了IAV感染介導(dǎo)的炎癥小體的激活而不影響其他熟知的炎癥小體激活通路，如LPS+ATP刺激介導(dǎo)的經(jīng)典NLRP3-inflammasome，轉(zhuǎn)染LPS介導(dǎo)的 Caspase 11 激活，以及NLRC4-inflammasome和 AIM2-inflammasome，并且發(fā)現(xiàn) Caspase 6的敲除并不影響炎癥小體的表達(dá)水平以及病毒的復(fù)制。那么 Caspase 6是如何影響IAV介導(dǎo)的PAN-optosis的呢？鄭敏博士發(fā)現(xiàn)，在Caspase 6 缺失的情況下，不僅炎癥小體的激活受到抑制，下游的多種死亡形式都得到很大程度地緩解，反映到老鼠模型上則為:單個(gè)細(xì)胞死亡的緩解導(dǎo)致了更低效地病毒清除，更高的病毒致死率。鄭敏博士進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) Caspase 6 通過(guò)與 RIPK3 相互作用，促進(jìn)了整個(gè)包含ZBP1,RIPK1,RIPK3在內(nèi)的復(fù)合體的組裝，從而促進(jìn)整個(gè)生理進(jìn)程。通過(guò)截短體和突變體進(jìn)行研究，鄭敏博士發(fā)現(xiàn) Caspase 6的N-端large subunit和c-端small subunit都具有功能性，而 Caspase 6的蛋白酶活性缺失則不影響它對(duì)于這條死亡通路的調(diào)控。

從IAV介導(dǎo)細(xì)胞死亡的角度來(lái)看，鄭敏博士的發(fā)現(xiàn)豐富了我們對(duì)于ZBP1-RIPK3-PAN-optosis這條信號(hào)通路的了解，為靶向抗病毒提供了新的思路，從 Caspase 6 出發(fā)，給我們提供了以非蛋白酶去看待 Caspase 6 的新角度、新思路，也許，Caspase 6 能做的比我們想象的更多！

本次研討會(huì)中，參會(huì)人員對(duì)于 Caspase 6 作為蛋白酶和非蛋白酶在不同的疾病背景下發(fā)揮的不同功能，Caspase 6 參與調(diào)控的亞細(xì)胞定位以及zbp1 在 Caspase 6 調(diào)控范圍之外的信號(hào)傳遞等問(wèn)題展開(kāi)了積極的探討，氛圍活躍，討論熱烈，圓滿結(jié)束。

本次webinar為本季的最后一期，感謝大家這段時(shí)間對(duì)于細(xì)胞死亡研究分會(huì)的關(guān)注和支持，感謝每一位主講人的精彩講座和耐心解答，感謝每一位參會(huì)人員的積極參與和熱情分享，我們下一季再會(huì)！

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