·綜　　述·
瘦素的信號傳輸及其在消化器官損傷中的作用
林季,顏光濤
(解放軍總醫院基礎醫學研究所生化研究室,北京100853)
關鍵詞:瘦素; 　信號傳輸; 　修復
中圖分類號:R392. 32 　　文獻標識碼:A 　　文章編號:100621703 (2007) 0320187203
收稿日期:2007202223 ;修回日期:2007204224
基金項目:國家自然科學基金(No. 30670821) 、解放軍總
醫院苗圃基金(No. 06MP83)
　　瘦素(Leptin) 亦稱消脂素,是一種由ob 基因編碼的活性蛋白,主要參與機體攝食、能量代謝和體重平衡的調節,發揮抑制攝食和促進能量消耗的作用。此外,它還參與激活交感神經、調控胰島素代謝、促進造血和調節免疫應答,并在創傷修復、生殖和內環境紊亂恢復等方面起一定的作用[ 1 ] 。近年來對Leptin 多樣性功能的研究逐步深入,本文就Leptin 相關的信號傳輸途徑以及Leptin 在消化器官損傷中的作用綜述如下。
1 　Leptin 相關的細胞內信號傳輸途徑
111 　J anus 激酶/ 信號傳輸與轉錄活化子途徑J anus 激酶/ 信號傳輸與轉錄活化子(JA K/STA T) 途徑是介導Leptin 信號傳輸的主要通路。胞質酪氨酸激酶作為JA K 家族的成員, 結合于Leptin 受體(OB2R) 上,其識別位點分布于受體特異的膜近端, 與OB2R 結合的JA K 亞型主要是JA K1 和JA K2 。在生理條件下,OB2R 信號傳輸過程中僅JA K2 被激活。OB2R 的第985 、1138 位酪氨酸被磷酸化后,可作為下游信號分子的結合位點。磷酸化的第1138 位酪氨酸可作為STA Ts 蛋白的結合位點,若其被絲氨酸取代則可特異地阻斷STA Ts 引起的信號傳遞。在STA Ts 蛋白的異構體中,主要是STA T3 參與OB2R 引起的信號傳遞。STA Ts 蛋白與胞膜上的OB2R 特異性結合,酪氨酸被JA Ks 磷酸化后,STA Ts 蛋白與受體解離并形成同型或異型二聚體,進入細胞核內調節c2f os 、c2j un 等基因的表達[1 ] 。
112 　絲裂原活化的蛋白激酶途徑
?? 細胞外信號調節激酶( ERK1/ 2) 作為絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK) 家族的成員,均為絲/ 蘇氨酸激酶,激活后可介導細胞外刺激引起的信號傳遞。Leptin 與完整的長型OB2R 結合后也能激活ERK1/ 2 介導的信號通路,OB2R 中第985 位酪氨酸與JA K1 或JA K2 結合后而被磷酸化,為含有SH2 結構域的蛋白提供一個結合位點,該位點酪氨酸被磷酸化后即活化上游信號分子ERK 激酶,活化的后者再磷酸化ERK1/ 2 使其激活,最終導致特異的靶基因(如c2f os 或eg r21) 表達增強[2 ] 。
113 　磷脂酰肌醇232激酶信號通路
　　Leptin 能夠通過與胰島素信號級聯中的某些信號分子相互作用,參與調控胰島素介導的信號傳遞。胰島素受體亞型通過本身的激酶引起酪氨酸磷酸化而被激活(它們的一個重要靶蛋白是磷脂酰肌醇232激酶( PI3 ) 激酶) ,引發PI3 依賴的絲/ 蘇氨酸激酶的激活,同時通過活化另一種絲/ 蘇氨酸激酶Akt ,調節糖原合酶的磷酸化過程[3 ] 。Leptin 可激活PI3 激酶并影響激素敏感性脂酶的活性,還可增強胰島素受體亞型21 相關的PI3 激酶活性,而PI3 激酶通過激活cAMP 降解酶的活性,促進下游信號傳遞。
114 　其他可能的效應信號通路
　　　Leptin 已被證實能夠激活5’2 AMP 激活蛋白激酶的亞單位,通過抑制骨骼肌中的酰基CoA 在胰島細胞等非脂肪組織中,Leptin 也能夠通過STA T3 激活過氧化物酶體增殖物激活受體2α,誘導酰基CoA氧化酶的表達并增強脂肪酸的氧化作用。Lepti可增加內皮細胞中活性氧成分的含量,這一效應與肥胖癥患者心血管并發癥的發病機制有關。另外,Leptin 還能通過α2腎上腺素能系統發揮效應,也可激活磷脂酶C 和電壓依賴的Ca2 + 通道而誘導兒茶酚胺的釋放。
2 Leptin 修復消化系統空腔器官的損傷
211 　Leptin 修復口腔粘膜損傷和抑制食管細胞凋亡Slomiany 等[5 ] 發現口腔潰瘍引發粘膜內皮素21 ( ET21) 和Leptin 水平顯著升高,隨著損傷的逐步修復,ET21 水平逐步下降,但Leptin 表達量在修復期第4 天才達到高峰。使用ET 轉化酶抑制劑、ETA受體拮抗劑或在用ETB受體拮抗劑時,聯合使用ERK抑制劑,均能顯著抑制粘膜內Leptin 表達
和延緩潰瘍愈合。這些結果提示在口腔潰瘍修復過程中, ET21 是誘導Leptin 釋放增加的重要因子,它通過活化ETA 受體及隨后的ERK/ MAPK信號途徑來促進粘膜細胞增殖和修復。Ogunwobi等[6 ] 發現Leptin 能通過ERK、p38 MAPK、PI3 和JA K2 依賴的環氧化酶22 活化及前列腺素E2 釋放等途徑,來促進食管細胞增殖和抑制其凋亡。
212 　Leptin 的表達在胃粘膜損傷中顯著增高
　　Leptin 存在于胃粘膜柱狀上皮及胃腺體壁細胞、主細胞和基底部的內分泌細胞中。在急性胃粘膜損傷動物模型的潰瘍邊緣,Leptin mRNA 和蛋白表達水平顯著增加;預先給予外源性Leptin 處理,則劑量依賴性地減低胃粘膜損傷程度,提示Leptin 對胃粘膜損傷具有保護作用[ 7 ] 。胃潰瘍患者治療前的活動性潰瘍組織中Leptin 呈高表達,而愈合后的潰瘍再生粘膜組織中Leptin 的表達水平明顯減弱。Leptin 在潰瘍周邊胃粘膜組織中的大量表達,提示Leptin 可能參與了胃潰瘍的修復
過程。
213 　Leptin 的表達在胃及十二指腸細菌感染后增高
　　　幽門螺桿菌( Hp) 感染是慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍等粘膜疾病的主要病因,引起以Th1 細胞為主的浸潤反應。Leptin 可調節Th1 和Th2 細胞比例的平衡,與Hp 感染所致粘膜炎癥存在密切的聯系。有研究證實, Hp 相關性胃炎患者胃粘膜Leptin 含量顯著升高[ 8 ] 。Hp 感染可增強進食和膽囊收縮素對Leptin 分泌的誘導作用,根除Hp 治療可使這種促進Leptin 分泌的作用減弱,同時也減弱了餐后泌酸細胞對胃泌素的反應。在Hp 相關性胃炎患者體內,Leptin 可通過調節胃液分泌發揮對粘膜細胞保護作用。消除Hp 后胃組織Lep2tin 表達明顯減少,并伴體重指數增加和消化道癥狀的改善,也提示Leptin 對粘膜細菌感染具有應答性的表達增高。
214 　Leptin 維持胃腸道血流量以改善粘膜損傷
　　在大鼠缺血/ 再灌注損傷誘導的胃損傷模型中,外源Leptin 干預能降低胃粘膜的潰瘍指數、多形核白細胞指數和血清丙二醛及蛋白質羰基成分,同時升高胃組織內的組胺水平。該結果提示Leptin 可能通過增加胃組織的組胺含量以維持胃粘膜的血流量,達到緩解缺血/ 再灌注損傷引發的胃粘膜細胞損傷和氧化應激。Hacioglu 等[9 ] 利用小鼠腸缺血/ 再灌注模型研究外源Leptin 對小腸粘膜的保護效應時也發現,腹腔內注射100μg/ kg 的Leptin 能顯著降低小腸粘膜內丙二醛含量,促進腸系膜微血管內NO 合成和釋放,并改善局部組織結構的病理損傷。
215 　Leptin 促進小腸及結腸損傷的修復
　　Sukhot nik 等[10 ] 切除了短腸綜合征模型大鼠的75 %小腸后發現空腸和回腸組織中出現細胞顯著凋亡,給予外源Leptin 能顯著促進腸細胞增殖和抑制其凋亡,并改善腸道結構的重建。Leptin 還可通過誘導IL26 的釋放而促進體外培養的結腸上皮細胞增殖和減少凋亡,而Leptin 缺乏則直接阻礙了小腸切除或橫切術后其組織細胞的增殖和修復。此外,Leptin 通過增強血管內皮生長因子釋放而誘導血管內皮細胞增殖,以及促進免疫系統的活化都有利于腸道損傷的修復。
3 　Leptin 修復消化系統實質器官的損傷
311 　Leptin 促進肝臟和胰腺的能量代謝除下丘腦以外,OB2R 還存在于肝臟和胰腺等
多種外周代謝性器官,表明Leptin 可直接影響這些器官的功能來調節機體的能量代謝。在肝臟中,Leptin 發揮類似于胰島素的促進糖原合成和類似于胰高血糖素的促進糖異生的作用; 在胰腺中,Leptin 直接抑制胰島素的基礎分泌及其受葡萄糖誘導的釋放。5’2 AMP 活化蛋白激酶是Leptin 對脂肪酸代謝的主要介導者,具有監測細胞內能量狀態的作用,可通過抑制酯酰CoA 羧化酶的活性,促進臟器內脂肪酸氧化和降低脂肪酸酯化[4 ] 。Lep2tin 能選擇性地激活該酶的α2 催化亞基,而進一步活化則要由Leptin 激活下丘腦2垂體2交感神經系統軸來實現,通過中樞與外周兩種方式實現促進能量代謝和A TP 合成的效應。
312 　Leptin 活化肝星狀細胞以促進肝纖維化
　　肝星狀細胞( HSC) 及其活化在肝損傷后的纖維化過程中具有關鍵性作用,在活化的HSC 中均可見Leptin 及其功能性受體的表達。Leptin 與HSC 上的OB2R 結合后,可明顯增加I 型膠原mR2NA 的表達,肝損傷時Leptin 水平的升高常導致纖維化的產生。Ot te 等[11 ] 發現:在肝纖維化或肝硬
化時,Leptin 水平隨纖維化的程度而逐漸升高,其免疫反應性僅限于活化的HSC ,OB2R 蛋白的表達在肝損傷炎癥反應階段及肝纖維化、肝硬化時均無顯著變化。因此,推測活化的HSC 可大量表達Leptin ,使血清Leptin 水平升高,并由此促進肝臟損傷后纖維化的形成。
313 　Leptin 恢復創傷后肝臟和胰腺功能
　　顏光濤等[ 12 ] 利用小鼠膿毒癥模型觀察Leptin對損傷后肝功能的影響時發現,采用腹腔內注射0. 1 mg/ kg 的Leptin 在損傷后12 h 時可顯著降低丙氨酸氨基轉移酶的水平,同時也改善肝臟的病理變化。外源性Leptin 可抑制雨蛙素誘導的胰腺炎,內源性Leptin 能限制胰腺損傷的發展,這些效
應是通過降低TNF2α和增加IL24 的表達而實現的。Leptin 還能減輕缺血性胰腺炎的胰腺損傷,并加速胰腺的修復,這種修復效應與改善胰腺血流量、促進胰腺細胞生長和限制致炎因子IL21β的釋放有關。目前國內外尚未見報道Leptin 對膽囊損傷的效應,僅見Leptin 能通過調控膽鹽的肝2腸循環來
促進膽汁膽固醇排泄的報道。
4 展望
　　Leptin 是一種多功能的蛋白因子,其受體的廣泛分布提示Leptin 的效應靶器官的多樣性,它通過介導其受體相關的細胞內信號途徑參與了對消化系統器官損傷的修復作用。但是,仍然有不少問題亟待解決。例如:目前國內外的抗損傷藥物均是外源性的輔助藥物,由于脂肪細胞廣泛分布于機體各臟器周圍,而Leptin 是其分泌的主要因子,能否以Leptin 為中心進行損傷后的內源性修復干預?Leptin 和其他修復因子之間的關聯如何? 能否聯合使用以放大它們的修復效應? 目前國內外研究僅觀察外源性Leptin 的效應,能否既應用外源性Leptin 刺激, 又誘導內源性Leptin 表達以加強Leptin 的抗損傷效應? 上述問題還需要研究人員進一步地研究。
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(陳泮藻編輯)
標記免疫分析與臨床　2007 年9 月第14 卷第3 期199