? 2015年6月8日， 國際腫瘤學(xué)研究頂尖雜志《Cancer Cell》（5年平均影響因子：27.238）發(fā)表了尚永豐院士團(tuán)隊的最新研究成果。該篇文章通過GATA3/G9A/NuRD(MTA3)的ChIP-seq分析證明它們能調(diào)控包括轉(zhuǎn)錄因子ZEB2在內(nèi)的一系列與上皮/間質(zhì)轉(zhuǎn)化和乳腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因，揭示了GATA3和ZEB2之間的負(fù)反饋調(diào)節(jié)失常促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制，對乳腺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療具有重要意義。
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北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部/天津醫(yī)科大學(xué)尚永豐院士和天津醫(yī)科大學(xué)王艷教授為共同責(zé)任作者。其中這篇文章中ChIP-seq測序部分工作在北京博奧晶典生物技術(shù)有限公司完成。尚永豐院士主要研究方向是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的表觀遺傳機(jī)制及性激素相關(guān)婦科腫瘤分子機(jī)理的研究。曾在世界上首次建立哺乳動物細(xì)胞染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù)（ChIP），為研究DNA與蛋白質(zhì)的相互作用做出了重要貢獻(xiàn)。2009年當(dāng)選中國科學(xué)院生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部院士。
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乳腺癌在女性惡性腫瘤發(fā)病率中位居第一，自20世紀(jì)70年代末開始全球乳腺癌發(fā)病率一直呈上升趨勢。中國不是乳腺癌的高發(fā)國家，但不宜樂觀，近年我國乳腺癌發(fā)病率的增長速度卻高出高發(fā)國家1～2個百分點(diǎn)。原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌細(xì)胞喪失了正常細(xì)胞的特性，細(xì)胞之間連接松散，容易脫落。癌細(xì)胞一旦脫落，游離的癌細(xì)胞可以隨血液或淋巴液播散全身，形成轉(zhuǎn)移，危及生命。
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? GATA3屬于GATA轉(zhuǎn)錄因子家族，是重要的分化調(diào)節(jié)因子，不僅能促進(jìn)乳腺細(xì)胞的分化，同樣能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的分化，與乳腺癌的預(yù)后也可能相關(guān)。但目前對于GATA3的作用分子機(jī)制仍知之甚少。
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? 轉(zhuǎn)移相關(guān)基因蛋白MTA是近年來乳腺癌研究的焦點(diǎn)，每一種MTA蛋白在細(xì)胞的特殊階段有獨(dú)特的表達(dá)模式。這些蛋白質(zhì)在正常乳腺組織和乳腺癌中調(diào)節(jié)激素反應(yīng)。
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?在該文章中研究人員發(fā)現(xiàn)了一個以GATA3為核心的轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體，它的組成包括組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9A和以MTA3為組分的NuRD復(fù)合體。通過GATA3/G9A/NuRD(MTA3)的ChIP-seq分析證明它們能調(diào)控包括轉(zhuǎn)錄因子ZEB2在內(nèi)的一系列與上皮/間質(zhì)轉(zhuǎn)化和乳腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因。證實(shí)了GATA3/G9A/NuRD（MTA3）復(fù)合體在體外能夠抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲，在活體內(nèi)也能抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的作用。此外，實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中，GATA3、G9A和MTA3的基因表達(dá)水平均下調(diào)，從而提高了ZEB2的表達(dá)。進(jìn)一步的實(shí)驗發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子ZEB2可以招募G9A/NuRD(MTA1)復(fù)合體而抑制G9A 和MTA3的表達(dá)。本研究最終發(fā)現(xiàn)GATA3和ZEB2介導(dǎo)的負(fù)反饋循環(huán)的機(jī)能障礙對乳腺癌轉(zhuǎn)移的影響。
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u原文摘要
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How loss-of-function of GATA3 contributes to the development of breast cancer is poorly understood. Here, we report that GATA3 nucleates a transcription repression program composed of G9A and MTA3-, but not MTA1- or MTA2-, constituted NuRD complex. Genome-wide analysis of the GATA3/G9A/NuRD(MTA3) targets identified a cohort of genes including ZEB2 that are critically involved in epithelial-to-mesenchymal transition and cell invasion. We demonstrate that the GATA3/G9A/NuRD(MTA3) complex inhibits the invasive potential of breast cancer cells in vitro and suppresses breast cancer metastasis in vivo. Strikingly, the expression of GATA3, G9A, and MTA3 is concurrently downregulated during breast cancer progression, leading to an elevated expression of ZEB2, which, in turn, represses the expression of G9A and MTA3 through the recruitment of G9A/NuRD(MTA1).
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u作者簡介
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尚永豐
男，1964年6月生，漢族，甘肅省通渭縣人。1999年畢業(yè)于美國賓夕法尼亞州立大學(xué)，獲博士學(xué)位。1999年至2002年在美國哈佛大學(xué)進(jìn)行博士后工作。2009年當(dāng)選為中國科學(xué)院生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部院士。現(xiàn)為天津醫(yī)科大學(xué)校長、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系教授。主要從事基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的表觀遺傳機(jī)制及性激素相關(guān)婦科腫瘤分子機(jī)理的研究。提出、驗證并從分子機(jī)理上詮釋了雌激素受體轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合體在靶基因啟動子上循環(huán)反復(fù)結(jié)合的假說以及雌激素受體所介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄具有“雙相性”和“兩維性”的特點(diǎn)，為基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的理論增添了新的內(nèi)容；揭示了雌激素受體拮抗劑三苯氧胺誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的分子機(jī)理，克隆了多個腫瘤相關(guān)基因，對腫瘤分子生物學(xué)的理論發(fā)展有重要意義；揭示了組蛋白去乙酰化和組蛋白去甲基化在染色質(zhì)重塑中協(xié)調(diào)作用的機(jī)理，對認(rèn)識表觀遺傳調(diào)控的分子機(jī)制具有創(chuàng)新性的理論意義；在世界上首次建立了哺乳動物細(xì)胞染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù)(ChIP)，對DNA與蛋白質(zhì)相互作用的研究做出了貢獻(xiàn)。多年來在《Cell》、《Nature》和《Science》等雜志上發(fā)表了一系列的研究論文。
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