2013年12月24日，模式基因組聯合會（Genome Reference Consortium，GRC）發布了人類參考基因組的新版本——GRCh38版。GRC聯合會是由英國桑格研究中心（the Wellcome Trust Sanger Center）、華盛頓大學基因組中心（The Washington University Genome Center）、歐洲生物信息研究所（the EuropeanBioinformatics Institute）和美國國家生物技術信息中心（NCBI）聯合組成，旨在不斷修正人類參考基因組序列并提升其質量，主要包括封閉基因組中的缺口以及修正序列拼接中存在的錯誤，同時還致力于更好的展示人類基因組中的復雜變異。

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2009年GRC聯合會發布了人類參考基因組的GRCh37版。從那時起，他們每個季度都會發布一些小的補丁來對GRCh37進行錯誤修正以及增加新的可變位點。而如今，GRCh38作為GRC推出的人類參考基因組的重大發布，不僅將包含所有的已發布補丁，同時也包括填補更多缺口、賦予變異區域更多的表現形式、加入了更多序列以及Scaffold N50的提升。

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此次對于GRCh38的提升，主要包括三個層面：Mb級別、Kb級別和單堿基級別。

其中Kb級別的提升采用了最為先進、成熟的OpGen全基因組光學圖譜技術。光學圖譜（OM）是一種基于單分子DNA來構建有序的限制性圖譜的方法。借助全基因組光學圖譜，我們能夠在克隆中鑒定、尋找大片段的結構變異，即Kb級別的插入缺失、重復、轉座、倒置等。目前，人類的全基因組光學圖譜已經被OpGen在一個代號為NA12878的個體上完全構建出來。通過這一套人類全基因組光學圖譜，GRCh38在拼接中的82個區域進行了改進，提升了參考基因組的拼接質量，包括封閉了64個測序缺口，以及替換了12個有問題的克隆。下圖是其中一個例子，通過全基因組光學圖譜發現GRCh37中的克隆AP006622存在一段缺失，將這個克隆替換為FP710250后修正了這個錯誤，提升了參考基因組的質量。

另外，Mb級別的提升主要指對人類基因組中著絲粒區域的提升。GRCh38采用了加州大學構建的著絲粒序列染色體特異模型，使得著絲粒序列的測序片段能夠在拼接中被定位到染色體上。單堿基水平的提升則大量采用了千人基因組數據對人類基因組中的SNP位點進行評估。與千人基因組樣本進行比較，參考基因組中的錯誤位點將被替換掉。

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下圖顯示的是GRC聯合會在不斷修正人類參考基因組序列過程中所做出的改進，這些改進的進展都能夠在genomereference.org上所查到。這些改進使得人類基因組參考序列更加完整、更加準確，同時為基因注釋、特性注釋提供了一個更好的基礎，這些改進在未來對于臨床醫療有著至關重要的價值。

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關于OpGen全基因組圖譜技術

OpGen全基因組圖譜技術，利用全自動、高通量的方法，能夠對DNA單分子進行限制性內切酶圖譜分析，并將DNA單分子圖譜組裝成染色體水平甚至基因組水平的圖譜，即全基因組圖譜。目前，OpGen全基因組圖譜技術被廣泛用于基因組序列拼接、比較基因組學、微生物菌株分型等研究領域。其成功應用物種已超過300種，發表文獻超過120篇，包括《Lancet》、《Nature》、《Science》、《PNAS》等頂級期刊。

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