專家講壇 | 威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會網絡學術沙龍系列講座第五十一講

去年，為了配合疫情防控的要求，同時滿足學術交流的需求，威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會以線上學術報告代替線下活動，每周進行一次專題講座，為大家帶來了不一樣的學術盛宴。應廣大粉絲的強烈要求，我們的學術沙龍又和大家見面啦！

中國抗癌協會腫瘤代謝專委會是在王紅陽院士主發起下籌備成立的，主要聚焦腫瘤代謝特征性改變的理論基礎及其對腫瘤發生發展、疾病演化、腫瘤免疫微環境形成的機制研究，與腫瘤代謝對腫瘤精準診治和治療轉歸的影響等，將搭建腫瘤代謝學科的專門平臺，引領和帶動腫瘤代謝研究水平的提升和學科發展，提升國內在相關研究領域的整體水平與國際地位，推動相關研究人員的學術交流和自主創新。中國抗癌協會腫瘤代謝專業委員會是一個跨專業、多學科協作的?？祁I域，涉及到生物化學、分子生物學、病理生理學、免疫學、生物信息學、分子影像與功能像學、輻射生物學、生物能學和臨床腫瘤學等多個學科。

此次網絡學術沙龍系列講座由威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會主辦，第一講已于2020年6月14日開講，精彩不可錯過，今天我們為大家分享威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會網絡學術沙龍系列講座的第51講，本次講座由上海交通大學醫學院劉軍力教授向大家分享的《腎周脂肪產熱活性促進透明腎癌進展》，一起來回顧吧。

劉軍力博士，上海交通大學醫學院研究員，教授，博導，上海交通大學附屬第六人民醫院研究員，國家基金委“優青”，國家中組部“海外高層次人才”獲得者，曾獲得上海市教委“曙光計劃”、上海衛生系統“銀蛇獎”和中國生物物理學會代謝生物學分會青年科學家獎。Elsevier出版集團《Metabolism Open》期刊主編。同時也是，Cell Metabolism，Science Advance和 Journal of Genetics and Genomics等期刊審稿人。劉博士在中國科學院上海有機化學研究獲得博士學位，師從袁鈞瑛教授（美國三院院士）。劉博士先后在麻省理工學院和哈佛大學醫學院做博士后研究。十多年來，劉博士致力于糖尿病及并發癥的病理研究和新藥研發，并在該領域做出突出貢獻。劉博士的研究成果以第一和通訊作者身份，先后有多篇論文發表于《Cell》（3篇）、《Nature Medicine》、《Cell Metabolism》（2篇）和《Science Translation Medicine》等全球著名學術期刊。單篇論文引用超過499次，評為ESI高引論文。劉博士的研究成果受到國內外同行的高度關注，他發表的研究論文先后6次被多位國際著名學者，在Nature Medicine、Nature Reviews Drug Discovery、Nature Reviews Endocrinology，Nature Reviews Nephrology和Cancer Discovery發表亮點評述（Research Highlights）給予肯定。他研究的抗糖尿病抗肥胖癥藥物Celastrol已經進入臨床二期試驗。

本期講座中，劉軍力教授以“腎周脂肪棕色化促進透明腎癌進展”為題，給大家系統講述了脂肪細胞棕色化與腎透明細胞癌之間的關聯。

人體內主要有兩大類脂肪：白色脂肪和棕色脂肪（也稱米色脂肪），白色脂肪組織（White adipose tissue，WAT）可通過甘油三酯儲存能量，棕色脂肪組織（Brown adipose tissue，BAT）會通過產熱來消耗能量。因此，脂肪棕色化被認為與抗肥胖息息相關。此外，研究者發現白色脂肪在冷刺激下可轉化為米色脂肪，以產熱適應環境。當神經系統感受到外界環境的冷刺激信號后會釋放去甲腎上腺素（NE），NE會靶向脂肪細胞受體β3-AR，刺激環磷酸腺苷（cAMP）合成，激活PKA，促進UCP1蛋白上調以增加產熱。該過程會增加脂肪的消耗，達到抗肥胖作用。以往的研究發現西布曲明、米拉貝隆等小分子藥物可促進該過程，但近幾年研究表明這類小分子藥物會增加患心血管疾病的風險，當前較為缺乏一種低毒有效的抗肥胖小分子藥物。基于此，劉教授團隊研究發現我國中藥材貫葉連翹提取物——貫葉金絲桃素（Hyperforin，hpf）可不靶向中樞神經，直接靶向Dlat蛋白來促進皮下白色脂肪棕色化產熱，相關研究發表在國際期刊Cell Metabolism（2021）上。

脂肪棕色化不總是有益的

2016年有研究者在肺癌發生過程發現白色脂肪棕色化參與了“惡病質”的發生發展。為進一步探究脂肪細胞棕色化與癌癥細胞的增殖遷移之間是否存在某種關聯，劉教授團隊選擇了獨特的透明細胞腎癌（ccRCC）進行系列研究實驗。腎周脂肪組織保護著腎，當透明腎癌發生時，絕大多數會發生在腎臟表皮組織。因此，劉教授團隊分別將靠近ccRCC發生部位的脂肪組織編為1號位，遠離該位置的脂肪組織編為2號位，皮下脂肪組織編為3號位（見下圖），而后分別取三個部位的脂肪細胞進行HE染色和UCP1免疫組化染色，結果顯示1號位脂肪細胞體積較小，2、3體積較大，1號位UCP1表達水平高，2、3低。在進一步驗證中，研究者對同一患者1、2號位脂肪細胞進行相關檢測，結果發現1號為棕色化明顯。為驗證猜測，劉教授團隊設計了系列細胞實驗，取HK2、786-O、RCC10三種細胞上清液用于處理已分化好的正常白色脂肪細胞，結果表明786-O、RCC10組的脂肪細胞棕色化marker水平上調，且兩組中線粒體相關蛋白水平也顯著上調。

腎癌細胞分泌了PTHrP來促進脂肪細胞的棕色化

為探究ccRCC分泌了什么物質來促進脂肪細胞棕色化，劉教授課題組設計了相關實驗篩選分泌蛋白。實驗結果顯示PTHrP水平激增，ccRCC分泌的PTHrP會促進腎周脂肪細胞棕色化。進一步的體外實驗表明，棕色脂肪細胞會促進ccRCC的增殖和遷移；體內活體實驗結果顯示單獨注射C3H10T 1/2細胞（脂肪細胞）不會形成腫瘤及囊腫，單獨注射786-O會形成腫瘤及囊腫，而同時注射786-O與C3H10T 1/2會促進腫瘤的生長，這表明抑制脂肪細胞棕色化可減弱脂肪細胞對腫瘤生長的促進作用。在后續驗證中，劉教授團隊發現可通過抑制脂肪細胞與ccRCC細胞的交聯作用來阻礙ccRCC的肺部轉移。

脂肪細胞分泌了什么物質來促進腫瘤細胞的轉移呢？

劉教授課題組首先通過加熱實驗排除了不耐高溫的蛋白類物質，然后通過非靶向質譜組學系列實驗最后篩選出在ccRCC中按毫摩爾級增加的FFA（游離脂肪酸）、glycerol（丙三醇）、lactate（乳酸）三種小分子物質。研究人員在進一步篩選驗證中發現不同濃度的glycerol對ccRCC細胞的增殖和遷移幾乎沒有影響，由此排除glycerol；ccRCC吸收FFA的能力會增強，但FFA的氧化被抑制，腫瘤細胞的生長不通過FFA氧化供能，由此排除FFA。最后，驗證發現棕色脂肪細胞釋放的lactate會促進ccRCC細胞的增殖遷移，抑制ccRCC細胞吸收lactate會減弱棕色脂肪細胞對腫瘤生長的促進作用。

ccRCC的治療

受體酪氨酸激酶抑制劑TKIs（Sunitinib、Sorafenib、Axitinib、Pazopanib等）是目前臨床常用的ccRCC治療藥物，但許多臨床研究報道TKIs治療效果不佳，長期使用甚至出現耐藥性。對此劉教授課題組進一步探究了耐藥性與脂肪棕色化作用之間可能存在的聯系。結果表明，TKIs抗癌藥物會直接或間接促進脂肪細胞棕色化，這可能是其療效不佳的原因之一。

第52次的分享將在10月31日早上9:00--11:30進行，中國科學院上海營養與健康研究 所尹慧勇研究員將向大家分享《 Metabolic Regprogramming in Hepatocellular Carcinoma》，趕緊關注起來吧。