NK細胞的安全性及其廣譜的抗腫瘤作用，使其被視為細胞治療界繼CAR-T、TCR-T等的另一個炙手可熱的當紅炸子雞。NK細胞通過其表面激活受體和抑制受體表達的刺激信號與抑制信號來平衡對靶細胞的應答和耐受。目前對NK細胞激活受體和抑制受體信號傳導的機制仍有待更多的探索和研究，包括通過哪些方法可以促進NK細胞激活受體，增強其對抗癌細胞的功能也是目前的研究熱點之一。
近期發表在Communication Biology的一篇題目為：Tumor-derived NKG2D ligand sMIC reprograms NK cells to an inflammatory phenotype through CBM signalosome activation的文章通過IsoPlexis技術對NK細胞單細胞水平的功能蛋白質檢測，探索了腫瘤微環境如何通過分泌能引發NK細胞產生強烈促炎效應的sMIC，實現免疫逃逸。該項研究填補了大家對NK細胞的抑制性信號通路機制理解的空白，并提出了避免抑制性信號通路導致的腫瘤免疫逃逸的可行方案。
NKG2D是幾乎在所有NK細胞表面都表達的一類激活性受體，通過結合特異性的NKG2D配體發揮激活作用。NKG2D配體通常表達在一些經歷炎癥反應的細胞上，如發生癌變或病毒感染的細胞。MIC是一種表達在癌變早期細胞上的NKG2D配體，其與NKG2D受體的相互作用對于NK細胞狀態的影響目前還沒有清楚的認知。
文章解讀
在這篇文章中Dhar等研究人員探索了存在腫瘤微環境中的可溶性MIC(sMIC)和結合在細胞表面的MIC(mMIC)對NK細胞功能影響的機制。有研究表明sMIC會下調NKG2D表達，降低NK細胞的細胞毒功能。該研究團隊通過多組學分析發現sMIC的存在會使NK細胞在轉錄組水平出現與炎癥、促腫瘤生長的細胞因子和趨化因子，如IL-10、CCL1、CCL3的基因的富集。而與細胞毒功能相關的基因則發生了下調。
作者通過IsoPlexis的單細胞功能蛋白組學技術檢測了NK細胞的多功能性。發現與sMIC共培養后，NK細胞的多功能性顯著降低，同時與細胞毒功能相關的效應細胞因子的分泌也顯著減少。在使用一種可以特異性清除sMIC的抗體后，則可以消除sMIC導致的這種多功能性降低及細胞毒性細胞因子減少的效應。由此作者推斷sMIC通過CBM復合體信號通路調節NK細胞的細胞毒功能，且sMIC可以降低NK細胞的多功能性。
與此相反，mMIC并不會降低NK細胞的功能。作者通過殺傷試驗和免疫印跡試驗都證實NK細胞與表達mMIC的腫瘤細胞共培養后都表現出增強的腫瘤殺傷活性。
緊接著作者通過一個移植瘤小鼠模型對這個體外的發現進行了體內實驗的驗證。將既表達sMIC，又表達mMIC的胰腺癌細胞移植給小鼠，然后給予小鼠NK細胞治療。小鼠腫瘤病灶并未因NK細胞的治療得到有效清除，反而增大，且因疾病進展而發生死亡；但給予NK細胞治療同時給予小鼠抗sMIC抗體治療時，小鼠腫瘤病灶則得到顯著的清除并獲得更好的生存，這與體外試驗的結論是一致的。
該研究讓大家對于促進腫瘤生長和疾病進展的NK細胞促炎反應的機制有了更深入的認識。能更深入地了解由刺激信號和抑制信號共同平衡調節的NK細胞的抗腫瘤效應，以及由抑制信號介導的促腫瘤效應如何可以被消除掉。對于目前開展的一系列NK或CAR-NK療法的研發具有重要的指導意義。IsoPlexis技術從單細胞維度驗證了sMIC對NK細胞免疫應答功能的影響，對于研究NK細胞激活受體和抑制受體信號傳導的機制是非常有幫助的。
參考文獻
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