導語：
看過無數篇凋亡小體相關的文獻，倏然看到炎癥小體，是不是有些不適應？炎癥小體的研究目前只有短短十幾年，但在近幾年已經成為了研究熱門趨勢之一。如果你對細胞炎癥、細胞程序性死亡領域感興趣，炎癥小體是你不得不了解的關鍵詞。

作為炎癥反應的重要組成部分，炎癥小體在 2002 年被發現以后就一直是免疫和炎癥疾病領域的重點研究對象。炎癥小體（Inflammasome）是由胞漿內模式識別受體 (PRRs) 參與組裝的多蛋白復合物，主要包含受體蛋白（即 PRRs）、接頭蛋白 ASC（也稱為 TMS1）以及下游的 Caspase-1。受體蛋白被激動劑激活后，會隨之吸引 ASC 和 caspase-1 組裝成直徑可達微米級的炎癥小體，從而誘導 caspase-1 自切割并活化?；钚?caspase-1 一方面促進包括白細胞介素-1β（IL-1β）和-18（IL-18）在內的多種促炎性細胞因子的成熟和分泌，另一方面引發一種程序性炎性細胞死亡，即細胞焦亡（Pyroptosis）（圖 1）。


炎癥小體的受體蛋白包括 NOD 樣受體 (NLR) 家族成員（如 NLRP1， NLRP3，NLRC4 等）以及來自 HIN200 家族的 AIM2。NLR 家族成員是構成炎癥小體的一大類受體蛋白，它們大多數含有 LRR（Leucine-rich Repeat）結構域，可以識別細胞內一系列的「危險」信號。

圖 2：NLR 家族成員結構示意圖^【1】

大部分炎癥小體只會被一種或少數幾種高度特異的激動劑激活，但 NLRP3 是一個例外，它能夠對數量繁多并且在來源、化學組成、結構性質上都毫無關聯的激動劑做出反應，因此它的功能范圍也是所有炎癥小體中最為廣泛的，是大家研究最多也最深入的一個代表。NLRP3 激動劑不僅包括來自入侵病原體的病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）（例如細菌 RNA、細菌多肽類抗生素和流感病毒離子通道蛋白），還有受損機體自身產生的損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）（例如 ATP），以及多種跟疾病密切關聯的分子（例如阿爾茨海默病中的β-淀粉樣蛋白（amyloid β）以及動脈粥樣硬化中的膽固醇結晶（cholesterol crystal））等等。因此，NLRP3 炎癥小體在病原體感染、自身炎癥反應、神經退行性疾病、癌癥、2 型糖尿病等多種人類疾病中都發揮著舉足輕重的作用【2-7】。

NLRC4 炎癥小體特殊之處在于不含 PYD 結構域而含有 CARD 結構域，也就意味著其不需要 ASC 蛋白作為「橋梁」而可以直接通過 CARD:CARD 相互作用和效應蛋白連接。對細菌鞭毛蛋白和細菌保守的 type II 型分泌系統 (TTSS) 的組分作出的應答，NLRC4 (IPAF) 炎性體形成【8-12】。配體檢測和配體依賴型 NLRC4 寡聚化和炎性體激活需要【13,14】蛋白 NAIP 家族。在小鼠中，NAIP5 和 NAIP6 與鞭毛蛋白有關，而 NAIP2 與 TTSS 桿蛋白發生相互作用【13,14】。NAIP 可識別人體內的 TTSS 針蛋白 Cprl【14】。另外，PKCδ 對細菌感染作出應答使 NLRC4 磷酸化，而合一磷酸化對炎性體組裝和 caspase-1 激活 是必要的【15】。

而 AIM2 則是一類 DNA 感受器，可以通過它 C 端 HIN200 結構域識別并結合自體或異體的 DNA，這一過程是不依賴序列就能完成的。而 IFI16 炎癥小體被認為可以在細胞核內識別一些病毒如 KSHV 的 DNA，其結構和 AIM2 類似，都需要 ASC 作為「橋梁」發揮連接作用【16-18】。

圖 3 幾種常見炎癥小體的結構組成示意圖

另外，炎癥小體的組裝離不開早期炎癥信號誘導的受體蛋白（如 NLR 家族成員，AIM2 等）、接頭蛋白 ASC/TMS1、pro-IL-1β 和 pro-IL-18 等分子的表達增強，因此，大家常常會通過 WB 來檢測這些分子的表達變化。

Caspase-1 又被稱為白介素-1? 轉化酶 (ICE/ICEα) ，是一種 I 類半胱氨酸蛋白酶。與 Caspase-1 功能接近的 Caspase 還包括 caspase-4、-5、-11 和 -12，它們一起構成 Caspase-1 亞家族。Caspase-1 能夠將炎癥細胞因子（如 pro-IL-1? 和干擾素-γ 誘導因子 (IL-18)）裂解成成熟蛋白【19，20】。與其他半胱天冬酶一樣，caspase-1 通過酶原蛋白水解被激活，產生一個由兩個活性亞基（p20 和 p10）組成的四聚體。Caspase-1 具有巨大的氨基末端前體域，此區域包含一個半胱天冬酶募集區域 (CARD)。Caspase-1 過表達會誘導細胞凋亡【21】。Caspase-1 缺失小鼠在凋亡方面沒有嚴重缺陷，但在 pro-IL-1β 蛋白的成熟過程中有缺陷，而且這類小鼠可抵抗內毒素休克【22，23】。研究發現，caspase-1 至少有六種同工型，其中包括 caspase-1 α、β、γ、δ、ε 和 ζ (6)。多數 caspase-1 同工型（α、β、γ 和 δ）生成的產物在 30-48 kDa 之間，并通過過表達誘導細胞凋亡。Caspase-1 ε 通常只包含 p10 亞基，不會誘導細胞凋亡，可作為一種顯性失活蛋白。Caspase-1 中廣泛表達的 ζ 同工型會誘導細胞凋亡，并且與 α 同工型相比，缺乏 39 個氨基末端殘基【24】。caspase-1 通過炎癥小體的寡聚化分子平臺激活，此中包含 caspase-5、Pycard/Asc 和 NALP1【25】。

Interleukin-1β (IL-1β) 是 caspase-1 的重要靶標之一，也是一個參與許多免疫和促炎性反應的多功能細胞因子【26】。它主要由激活的單核細胞和巨噬細胞產生。它通過各種接頭蛋白和激酶發出信號，從而激活大量下游靶標【27-31】。人 IL-1β 可以合成為 31 kDa 前體。為了獲得活性，前體必須在 Asp116 和 Ala117 位點之間被 caspase-1 剪切產生 17 kDa 成熟形式【32，33】。IL-1β 17 kDa 成熟形式的檢測是衡量 caspase-1 活性的一個很好指標。

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該產品的特點：

• 用于檢測人樣品當中的 NLRP3、NLRC4、AIM2、ASC/TMS1、Caspase-1（包含前體和切割活化型）、IL-1β（包含前體和成熟型）等多個分子；
• 小包裝抗體，經濟實用；
• 非常適合于初期炎癥小體相關和 caspase-1 激活引起的炎癥的信號通路的探索。

小編點評：
炎癥小體是細胞焦亡以及其激活 caspase-1 引起的 IL-1β分泌的炎癥反應的重要調控因素。除此之外，Gasdermin D 也是細胞焦亡下游信號通路的重要靶點，在各個領域中發揮的作用正亟待揭曉，也是目前研究的熱點之一。

提示：
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