斯克里普斯研究分子生物學家克勞迪奧·喬澤羅(Claudio Joazeiro)聯(lián)合領導的國際團隊的一項新研究表明，保護細胞中蛋白質構建保真度的質量控制系統(tǒng)失靈會導致運動神經元變性和相關疾病。 。
運動神經元控制運動，呼吸，吞咽和說話。它們的死亡是進行性疾病的標志，例如脊髓性肌萎縮和ALS，也稱為Lou Gehrig病。了解導致運動神經元死亡的原因是開發(fā)精確治療的關鍵?？茖W家發(fā)現(xiàn)運動神經元疾病的病因很多。
這項研究發(fā)表在2020年9月15日的《自然通訊》雜志上，指出了NEMF基因的幾種變體作為運動神經元疾病的新驅動因子。NEMF是“核輸出介體因子”的縮寫，以其幫助清除被稱為核糖體的細胞器產生蛋白質過程中不可避免發(fā)生的故障而聞名。
健康的NEMF可幫助細胞回收錯誤產生的亂碼蛋白片段?？茖W家發(fā)現(xiàn)，但是小鼠中NEMF的幾種突變形式干擾了該系統(tǒng)，并導致了神經肌肉，神經變性或其他疾病。
這項研究是由Joazeiro領導的，Joazeiro與佛羅里達州朱庇特的斯克里普斯研究中心以及德國海德堡大學分子生物學中心共同任命，而緬因州巴港的哺乳動物遺傳學杰克遜實驗室的Gregory Cox博士也參與了此項研究。
十年前，Joazeiro發(fā)現(xiàn)了一種酶，即E3泛素連接酶李斯特菌素/ Ltn1，它可以在一種稱為RQC或核糖體相關質量控制的專門質量控制過程中工作。他和他的團隊還發(fā)現(xiàn)，這種酶的失活會引起小鼠運動神經元變性。然而，神經變性是由于核糖體缺陷相關的質量控制還是李斯特菌素的其他功能尚不清楚。在杰克遜實驗室，考克斯一直在研究具有另一種質量控制因子NEMF突變的小鼠。他們表現(xiàn)出運動困難，包括走路和抓握。實驗室合作研究了這些缺陷是否是由神經退行性過程引起的。他們想找到起作用的分子機制。
Joazeiro說：“結果提供了強有力的證據，證明核糖體質量控制功能障礙會導致神經退行性病變?！?/p>
在細胞內，數(shù)百萬個核糖體通過一次將一個氨基酸串在一起將遺傳密碼轉換為蛋白質。偶爾會發(fā)生錯誤，其中一些錯誤會導致產生潛在毒性的蛋白質片段。發(fā)生這種情況時，生產可能會中止，細胞的核糖體蛋白質量控制系統(tǒng)會切碎亂碼以便回收。
但是核糖體質量控制缺陷是否導致人類疾病仍是未知的。人體數(shù)據支持了該團隊基于鼠標和酵母的研究。
該團隊通過GeneMatcher(德克薩斯州孟德爾基因組學Baylor-Hopkins孟德爾基因組學中心開發(fā)的患者工具)進行工作，從7個無關家庭中鑒定出9名患者，這些患者可能具有致病性NEMF變異并表現(xiàn)出神經肌肉疾病，以及包括語音在內的多種發(fā)育問題延遲和智力殘疾。
Joazeiro說：“看到我們的早期和新小鼠數(shù)據以及分子機制方面的知識如何如此預測人類患者的這些發(fā)現(xiàn)，真是令人驚訝?！薄拔覀兿Ｍ@些進展有一天能證明對受這些困難疾病影響的家庭有所幫助?！?/p>
他補充說，研究小組目前正在研究核糖體相關質量控制在其他相關疾病中的作用。
他補充說，這項研究的另一個引人入勝的地方是，這種蛋白質質量控??制途徑似乎在整個物種中都是必要的。