文獻解讀|高強度聚焦超聲響應的超穩定全氟化碳硅質體納米液滴可用于減輕腫瘤多藥耐藥性和上皮-間充質轉化-文獻綜述-資訊-生物在線

文獻解讀|高強度聚焦超聲響應的超穩定全氟化碳硅質體納米液滴可用于減輕腫瘤多藥耐藥性和上皮-間充質轉化

作者：北京索萊寶科技有限公司 2021-08-06T00:00 (訪問量:7548)

缺氧是實體瘤最常見的標志之一，常導致多藥耐藥性（MDR），進一步導致化療失敗。腫瘤轉移是大多數癌癥患者死亡的主要原因。而缺氧已被證明可促進上皮間質轉化（EMT），從而加速轉移。因此，通過向腫瘤組織輸送氧氣來緩解缺氧應該是抑制MDR和腫瘤轉移的有效途徑。在各種供氧材料中，全氟碳化合物（PFCs）因其極高的氧溶解度和良好的生物相容性而具有卓越的優勢，已得到廣泛應用。然而，PFC僅通過氧濃度梯度擴散釋放氧氣。為了增強緩解腫瘤缺氧的效果，需要通過外部刺激來觸發PFCs釋放氧氣。高強度聚焦超聲（HIFU）是一種臨床使用的無創熱療消融技術，可以精確控制和提高目標組織的溫度。其中，溫和的溫度介導的HIFU（M-HIFU）僅略微升高靶組織的溫度（<43°C）。因此，利用M-HIFU觸發PFC釋放氧可能比正常超聲更好地緩解腫瘤缺氧。

由于化療藥物療效有限且副作用嚴重，穩定的載藥量對于基于PCF的藥物給藥系統（DDS）避免藥物在血液中過早釋放至關重要。以往的研究主要是用磷脂或其他表面活性劑、白蛋白、紅細胞膜、空心Bi₂Se₃和二氧化硅納米顆粒包覆PFC，然而，這些系統往往受到復雜的制造和裝載劑有限的穩定性影響。因此，開發具有高穩定性和易于構建的基于PFC的DDS對于實際應用具有重要意義。硅質體是一種結合脂質體和二氧化硅納米粒子優點的仿生納米混合體。硅質體可以在材料表面形成一層有機硅氧烷網絡結構，顯著增加結構和載藥穩定性，使藥物在體內的血液循環時間更長，腫瘤缺氧的改善程度更好，被認為是一種理想的藥物載體。

北京大學第三醫院超聲診斷科梁曉龍課題組開發了一種“抗缺氧全氟化碳硅質體納米液滴—perfluorocarbon@cerasomes（PCs）”，用于共同輸送氧氣和化療藥物，實現了M-HIFU觸發的超聲成像和腫瘤原位氧和藥物的協同釋放。本研究中，作者選擇三陰性乳腺癌作為腫瘤模型，選擇阿霉素（DOX）作為模型藥物。通過將var7的巰基與PCs的Maleimide偶聯，制備了var7修飾PCs（vPCs）。M-HIFU和vPCs協同作用，可以大大減輕缺氧導致的MDR和EMT，提高藥物療效，減少副作用，從而顯著抑制腫瘤的轉移，展現出較好的臨床應用前景。

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基本信息

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題目：

High Intensity Focused Ultrasound-Responsive and Ultrastable Cerasomal Perfluorocarbon Nanodroplets for Alleviating Tumor Multidrug Resistance and Epithelial–Mesenchymal Transition

期刊：ACS?NANO

影響因子：14.588??

PMID：33175487

通訊作者：梁曉龍副研究員和王凡教授

作者單位：北醫三院和北京大學

索萊寶合作產品：

產品名稱	產品貨號
DAPI Dihydrochloride 4',6-二脒基-2-苯基吲哚二鹽酸鹽	ID2250

摘要

缺氧是大多數實體腫瘤的典型特征，常常導致多藥耐藥（MDR），并導致化療失敗。缺氧還可促進上皮-間充質轉化（EMT），加速腫瘤轉移。許多化療藥物可進一步加重缺氧，從而促進轉移。因此，緩解缺氧是化療抑制MDR和EMT的必要條件。本研究中，作者構建了一種具有聚有機硅氧烷表面原子層和pH敏感腫瘤靶向肽的超穩定全氟化碳硅質體納米液滴（D-vPCs-O₂），用以實現氧氣和阿霉素（DOX）在腫瘤區域的定點可控遞送。利用HIFU觸發DOX和氧氣的共釋放并同時增強超聲成像，實現了成像引導下的藥物遞送。M-HIFU不僅觸發了納米液滴中的氧氣釋放，同時使腫瘤溫度略微升高，加速腫瘤的血流灌注量，進一步改善腫瘤缺氧。由于硅質體超穩定的載藥量，總體副作用也大大降低。化療和缺氧的改善共同下調轉化生長因子-β（TGF-β1）的表達量，導致EMT減輕，從而顯著抑制腫瘤轉移。當D-vPCs-O₂+M-HIFU被用作新輔助化療時，顯著下調熱休克蛋白，從而減少高溫HIFU（H-HIFU）介導的高溫熱消融后的腫瘤復發。化學熱療徹底根除了腫瘤，且無復發和轉移，為惡性程度高、易轉移、缺乏有效治療手段的三陰性乳腺癌提供了一條有前途的治療途徑。

研究內容及結果

1.?D-PFH-vPC具有良好的載藥穩定性和超聲成像增強能力

利用四種常用的PFCs（PFP、PFH、PFOB和PFCE）制備了四種D-vPCs；同時，D-VPL是利用正常磷脂代替硅質體制備的。通過冷凍蝕刻掃描電子顯微鏡對四種D-VPC的形態進行了表征（圖1a），發現所有D-VPC均為球形，直徑相對均勻。對納米液滴的理化特性進行分析（圖1b-h），結果顯示：研究發現D-PFP-vPCs缺乏形態穩定性和載藥穩定性；而D-PFOB-vPCs和D-PFCE-vPCs的DOX包封效率低、對M-HIFU觸發的DOX釋放反應速度慢、缺乏增強超聲成像的能力。D-PFH-vPCs同時具有良好的穩定性和增強超聲成像的能力。

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圖1

2.?vPCs-O₂+M-HIFU可以有效緩解體外缺氧介導的MDR和EMT

作者首先檢測vPCs的主動腫瘤靶向能力，在溫和的酸性環境中用vPCs孵育細胞后的平均熒光強度是中性環境（pH7.2-7.4）中的2.5倍，顯示了var7靶向酸性腫瘤環境的能力（圖2a）。然后，檢測了載氧vPCs對腫瘤缺氧狀態的影響，結果顯示：vPCs-O₂+M-HIFU與細胞共孵育后，缺氧的4T1細胞轉化為較低的缺氧狀態（圖2b）；MDR相關基因如MDR1、HIF-1α和P-gp的表達量顯著降低（圖2c、d和e）。當用D-vPCs-O₂+M-HIFU處理細胞時，與D-vPCs-N₂+M-HIFU相比，DOX攝取增加了103.8%，細胞活力顯著降低62.5％，細胞凋亡活性顯著增加111.3％（圖2f-h）。綜上所述，D-vPCs-O₂+M-HIFU超聲可以緩解腫瘤細胞缺氧狀態，下調MDR相關基因和蛋白表達，增加細胞內DOX積累。

進一步研究了D-vPCs-O₂+M-HIFU對EMT的影響。經vPCs-O₂+M-HIFU處理后，遷移和侵襲細胞數量分別顯著減少70.8%和65.4%（圖2i、j）。在D-vPCs-O₂+M-HIFU處理后，與D-vPCs-N₂+M-HIFU相比，遷移細胞和侵襲細胞的數量分別顯著減少了67.0%和71.6%。ELISA定量EMT標記物的表達水平，結果如圖2k所示，vPCs-O₂+M-HIFU顯著下調缺氧細胞TGF-β1和EMT標記物如鈣粘蛋白E、Vimentin和Twist的表達水平，而低濃度DOX顯著上調其表達水平。D-vPCs-O₂+M-HIFU進一步下調已經上調的TGF-β1和EMT標記物。這表明vPCs-O₂+M-HIFU可有效抑制腫瘤細胞的EMT轉化。

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圖2

3.?體內熒光成像、生物分布和M-HIFU介導的藥物釋放研究

由于DOX不適用于活體成像，制備了Cy7-vPCs、Cy7-vPLs和Cy7-Doxil。靜脈注射給單層4T1荷瘤BALB/c小鼠，體內熒光成像結果顯示：Cy7-vPCs+M-HIFU的腫瘤熒光強度曲線下面積（AUC_0-72h）比Cy7-vPCs的升高4.6倍（圖3a和b）；Cy7-vPCs+HIFU的AUC_0-72h比Cy7-PCs+HIFU的高1.7倍（圖3a，b）。中和的腫瘤AUC_0-72h明顯低于未處理的腫瘤，進一步顯示了var7靶向酸性腫瘤微環境的能力。

采用雙側異種移植瘤評估Cy7-vPCs和D-vPCs的M-HIFU反應性。如圖3c所示，靜脈注射后，僅用M-HIFU超聲處理腫瘤的一側。MDA-MB-231荷瘤BALB/c裸鼠（圖3d）或4T1荷瘤鼠（圖3e）注射游離Cy7、Cy7-vPCs或Cy7-Doxil。注射Cy7-vPCs后，經M-HIFU超聲處理的一側腫瘤的熒光明顯高于未經超聲處理的另一側腫瘤。DOX（或Cy7）的生物分布顯示：D-vPCs+M-HIFU處理后，明顯增加了在腫瘤中的DOX累積；顯著降低了心臟中的DOX蓄積（圖3g-h）。

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圖3

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