摘要

Megalin（Lrp2）是腎臟近端小管的核心內吞受體，本研究證實，腎臟特異性敲除 Megalin 可輕度下調鈉 - 葡萄糖協同轉運蛋白 2（SGLT2）的表達，顯著提升小鼠葡萄糖耐受能力并抑制西式飲食誘導的脂肪堆積；但該操作會以性別依賴方式影響腎臟損傷進程，雄性小鼠西式飲食相關腎損傷、腎纖維化及炎癥反應顯著加重，雌性小鼠則表現出相對耐受性。EchoMRI 體成分分析儀實現了體成分的無創精準量化，直觀證實 Megalin 缺失兼具代謝保護與腎損傷加劇的雙重效應，揭示其調控腎臟代謝與飲食應激應答的性別差異分子機制。

圖1：論文封面概要

方法

構建腎臟特異性 Megalin 敲除（Lrp2 KO）小鼠及野生型對照小鼠，將兩組小鼠均分為普通飼料組與西式飲食（高脂高糖）干預組。采用 EchoMRI 檢測小鼠體重、脂肪量及瘦體重等體成分指標；通過葡萄糖耐量試驗評估機體糖代謝穩態；檢測血清生化及腎損傷標志物水平；利用組織染色與 qPCR 技術分析腎臟損傷、纖維化及炎癥相關指標；采用 Western blot 檢測腎臟組織中 SGLT2 蛋白的表達水平。

EchoMRI 體成分分析儀應用

EchoMRI 體成分分析儀為本研究提供關鍵量化支撐，可在小鼠清醒、無創狀態下快速精準測定體重、脂肪量與瘦體重，有效規避麻醉應激對實驗結果的干擾。該技術客觀反映 Megalin 敲除及西式飲食干預對小鼠體脂分布的調控作用，實現體成分變化與糖代謝、腎損傷表型的直接關聯分析，是同步評估機體代謝狀態與器官損傷程度的核心技術手段。

體成分研究結果

普通飼料喂養條件下，Megalin 敲除組與對照組小鼠體成分無顯著差異；西式飲食干預后，對照組小鼠體重與脂肪量呈大幅升高趨勢，而 Megalin 敲除組小鼠脂肪量顯著降低、體重無明顯增加，且瘦體重維持穩定，證實 Megalin 缺失可抑制西式飲食誘導的脂肪蓄積。

圖 2（原文 Fig.4B）：西式飲食下 Megalin 敲除小鼠脂肪占比顯著低于對照組，減脂效果明確。

研究結果

Megalin 敲除可使小鼠腎臟組織中 SGLT2 表達輕度下調，雌雄小鼠的葡萄糖耐受能力均得到顯著提升；西式飲食誘導后，雄性 Megalin 敲除小鼠血清尿素氮、肌酐水平顯著升高，腎損傷評分及纖維化、炎癥相關基因（KIM-1、Col1、Tnfa）表達大幅上調，雌性敲除小鼠僅出現輕微腎損傷。兩組小鼠的攝食量、能量消耗無明顯差異，僅 Megalin 敲除組小鼠飲水量呈上升趨勢。

圖 3（原文 Fig.7A）：雄性 Megalin 敲除小鼠西式飲食后腎損傷評分顯著高于對照，損傷程度加劇

結論

Megalin 通過調控腎臟 SGLT2 表達，實現糖代謝改善與西式飲食誘導肥胖的抑制效應，但同時會以性別依賴方式加劇西式飲食相關腎損傷，雄性小鼠表現出更高的損傷易感性。EchoMRI 體成分精準量化結果證實了 Megalin 缺失的代謝保護與腎損傷雙重表型，提示 Megalin 是平衡 SGLT2 通路介導的糖代謝獲益與腎臟安全的關鍵調控靶點，臨床開展 SGLT2 相關通路干預時，需重點關注性別差異帶來的腎臟風險。

圖 4（原文 Fig.2）： Megalin 敲除小鼠葡萄糖耐量曲線下面積顯著降低，糖代謝改善效果明確。

原文出處DOI：10.1093/function/zqae026