本期AVT小編給大家?guī)?lái)藥用海藻糖的生產(chǎn)工藝與申報(bào)情況介紹，感興趣的小伙伴速來(lái)圍觀！
藥用海藻糖的生產(chǎn)工藝
海藻糖廣泛存在于低等蕨類植物、藻類、細(xì)菌、真菌、酵母、昆蟲(chóng)及無(wú)脊椎動(dòng)物中，特別是在酵母、霉菌等真菌中，含量可高達(dá)生物體干重的20%以上。如何將其提取利用，甚至實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，人們做了大量的研究工作。目前海藻糖的制備方法包括化學(xué)合成法、微生物提取法、微生物發(fā)酵法、酶合成法、基因工程法等。
微生物提取法
以酵母、乳酸菌、霉菌及其它含海藻糖的微生物為提取源，首先通過(guò)改變微生物的生長(zhǎng)條件，使其體內(nèi)積累更多的海藻糖，然后采用適當(dāng)?shù)姆椒▽⒑Ｔ逄翘崛〕鰜?lái)。微生物提取法生產(chǎn)海藻糖生產(chǎn)周期長(zhǎng)，提取率低，成本高，很難實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
微生物發(fā)酵法
通過(guò)微生物發(fā)酵生產(chǎn)海藻糖，再?gòu)陌l(fā)酵液中提取純化。其關(guān)鍵是通過(guò)誘變、細(xì)胞融合及基因重組等方法選育高產(chǎn)海藻糖的菌株。日本味之素公司，利用氨基酸生產(chǎn)菌體外培養(yǎng)大量生產(chǎn)海藻糖，已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，但該法轉(zhuǎn)化率低、副產(chǎn)物多。
酶合成法
以葡萄糖、麥芽糖、淀粉為底物，三種方法，但存在消耗高能，且磷酸化酶不穩(wěn)定等問(wèn)題，因而也難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
基因工程法
將海藻糖合成酶的基因?qū)胫参锘蛭⑸铮衫霉こ涛⑸锘蜣D(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)海藻糖。
化學(xué)合成法
2,3,4,6 -四乙酰基葡糖和3,4,6-三乙酰-1,2-脫水-D-葡糖之間產(chǎn)生環(huán)氧乙烷加成生成。該法制備海藻糖的缺點(diǎn)是產(chǎn)率低、分離困難，目前還處于研究階段。
海藻糖常用作生物制品的凍干保護(hù)劑
為了保護(hù)生物制品和一些特殊制劑如脂質(zhì)體藥物的質(zhì)量與活性，我們通常在藥品配方中添加活性物質(zhì)的保護(hù)劑然后將其制備成凍干制劑。對(duì)于凍干保護(hù)機(jī)制，目前主要有兩種假說(shuō)——水替代假說(shuō)和玻璃態(tài)假說(shuō)，它們的理論基礎(chǔ)都是藥液實(shí)現(xiàn)了部分或全部玻璃化凍結(jié)。因此，合適的保護(hù)劑需要具備以下四個(gè)特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高、吸水性差、結(jié)晶率低以及不含還原基。
實(shí)驗(yàn)證明，單糖（如葡萄糖、半乳糖等）對(duì)蛋白質(zhì)的凍干過(guò)程不能起到保護(hù)作用，這是因?yàn)閱翁窃趦鼋Y(jié)過(guò)程中只能提供微弱的穩(wěn)定作用，使得蛋白質(zhì)在脫水干燥前就發(fā)生了不可逆變性。在許多生物制品的凍干工藝中常使用還原性二糖（蔗糖、海藻糖）作為保護(hù)劑，這是因?yàn)槎羌饶茉诶鋬鲞^(guò)程中充當(dāng)?shù)蜏乇Ｗo(hù)劑，又能在干燥脫水過(guò)程中起到脫水保護(hù)劑的作用，并且不含還原基不會(huì)使得生物制品發(fā)生蛋白質(zhì)褐變反應(yīng)從而變質(zhì)失活。所以在生物藥品的冷凍干燥配方中，蔗糖和海藻糖是最常用的兩種保護(hù)劑。
而與蔗糖相比，海藻糖具有更高的的玻璃化相變溫度（120℃），因此海藻糖溶液更不容易形成冰晶。且海藻糖還具有神奇的水合能力：按每個(gè)葡萄糖單位算，海藻糖周圍的不凍水分子數(shù)是糖類最多，海藻糖溶液能夠形成剛性更強(qiáng)的海藻糖/水結(jié)構(gòu)，抗冷凍脫水能力更強(qiáng)。這也是為什么在很多凍干試驗(yàn)中，海藻糖的表現(xiàn)會(huì)比蔗糖好。
此外，海藻糖還是很好的脂質(zhì)體凍干保護(hù)劑。有研究表明，以海藻糖作保護(hù)劑的凍干脂質(zhì)體粒徑變化最小，保護(hù)效果最好；葡萄糖的粒徑變化最大，保護(hù)效果最差。對(duì)于海藻糖，10%的濃度對(duì)凍干脂質(zhì)體的保護(hù)效果最好。
藥用海藻糖如何申報(bào)？
國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告（2019年 第56號(hào)）已于2019年8月15日正式生效。對(duì)于上市藥品制劑變更輔料供應(yīng)商的規(guī)定，可參見(jiàn)該公告（十七）條“已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應(yīng)商的，應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關(guān)指導(dǎo)原則等要求開(kāi)展研究，并按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。”
海藻糖作為藥用輔料已收載于2015年版中國(guó)藥典。在產(chǎn)品質(zhì)量要求不變的情況下，海藻糖的變更應(yīng)屬于影響較小的變更。然而，變更究竟走備案還是變更申請(qǐng)還與登記狀態(tài)有關(guān)。
1.狀態(tài)為A的
表明該產(chǎn)品已經(jīng)經(jīng)過(guò)至少一次審評(píng)，在給藥途徑和添加量不變的情況下，根據(jù)以上變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則，進(jìn)行相關(guān)研究后，在省局進(jìn)行備案即可。
如給藥途徑和添加量與之前關(guān)聯(lián)制劑不一致的，藥品申請(qǐng)人應(yīng)自行評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，備案或者提出變更補(bǔ)充申請(qǐng)。
2.狀態(tài)為I的
表明該產(chǎn)品登記公示后尚未通過(guò)審評(píng)，變更需報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，通過(guò)CDE關(guān)聯(lián)審評(píng)審批后方可。
本期關(guān)于藥用海藻糖的生產(chǎn)工藝與申報(bào)先介紹到這里，艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司為大家供應(yīng)的海藻糖（海保-99）具有超低內(nèi)毒素（實(shí)測(cè)值<0.1IU/g）、無(wú)菌的高品質(zhì)特點(diǎn)，滿足生物制品，血液制品和脂質(zhì)體等各種高端注射劑開(kāi)發(fā)需求。現(xiàn)已獲得登記號(hào)（F20190000452），DMF號(hào)（34401），助力客戶制劑產(chǎn)品中外申報(bào)（符合各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)Chp,USP,JP,EP）。具有超高性價(jià)比，可顯著提高客戶終端產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，滿足高端醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)Ｔ逄堑母鞣N需求。
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