可溶性微針（DMN）作為疫苗輸送的新型遞送系統(tǒng)，疫苗被整合到微針結(jié)構(gòu)中，在皮膚上使用時(shí)，微針穿透角質(zhì)層，并將疫苗傳遞給身體，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。愛(ài)爾蘭科克大學(xué)藥學(xué)院Abina M. Crean教授利用MicroFab的壓電噴墨打印技術(shù)，在高500μm，底部直徑166μm的微針上，成功制備了雙層DMN。壓電噴墨技術(shù)在皮升范圍內(nèi)的液滴體積精度變化為5%，可以精確控制液體制劑的分配，是商業(yè)化制造含有臨床相關(guān)流感疫苗的雙層DMN的前沿技術(shù)。
介紹
皮膚是一種免疫功能豐富的組織，也是人體最大的器官。理論上，皮膚是疫苗和藥物分子傳遞的理想目標(biāo)。然而，由于皮膚外層堅(jiān)硬、富含脂質(zhì)的角質(zhì)層，大多數(shù)生物藥物和小分子都無(wú)法滲透皮膚。可溶性微針（DMN）作為疫苗輸送的新型遞送系統(tǒng)，疫苗被整合到微針結(jié)構(gòu)中，在皮膚上使用時(shí)，微針穿透角質(zhì)層，并將疫苗傳遞給身體，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。這種經(jīng)皮疫苗輸送系統(tǒng)消除了利器廢物和針刺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，且與涂層微針裝置相比，可溶解的微針擁有更高的藥物負(fù)載。
DMN的常規(guī)生產(chǎn)方法是將液體制劑分配到聚二甲基硅氧烷（PDMS）模具中，然后進(jìn)行干燥。但是PDMS具有疏水性和高界面張力等特性，故其生產(chǎn)時(shí)模具潤(rùn)濕不足會(huì)導(dǎo)致空氣滯留在其孔內(nèi)，導(dǎo)致微針尖端形成較差。壓電噴墨技術(shù)是一種“按需”的噴墨打印技術(shù)，允許生產(chǎn)低皮升范圍（1-70皮升）的液滴尺寸，配合運(yùn)動(dòng)平臺(tái)可以實(shí)現(xiàn)定位精確地分配。科克大學(xué)藥學(xué)院研究的主要目的是利用壓電噴墨技術(shù)制備雙層DMN，除了制造微針結(jié)構(gòu)外，重要的是還要證明在配藥過(guò)程中保持了要納入DMN的候選疫苗的完整性。因此，還有部分研究是證明壓電分配后的季節(jié)性流感疫苗的完整性。
利用MicroFab微液滴發(fā)生系統(tǒng)以及Thorlabs步進(jìn)電極搭建的樣品制備平臺(tái)如圖1和圖2所示。
在開(kāi)發(fā)按需液滴分配系統(tǒng)時(shí)，可以形成穩(wěn)定的液滴是精確分配液體制劑到微針孔的關(guān)鍵。采用噴口直徑80µm的壓電噴頭（MicroFab），在壓電驅(qū)動(dòng)后50-400µs的時(shí)間段內(nèi)，使用CCD相機(jī)的頻閃圖像捕獲捕獲的液滴形成圖像。兩種配方均在30V和50Hz頻率下啟動(dòng)。圖4（a）30%海藻糖水性制劑形成衛(wèi)星滴；圖4（b）30%海藻糖/1%聚乙烯醇水溶液形成穩(wěn)定液滴。
| ▲ 圖4a | ▲ 圖4b |
在壓電驅(qū)動(dòng)后50-400µs的時(shí)間段內(nèi)，使用CCD相機(jī)的頻閃圖像捕獲技術(shù)捕獲30%海藻糖溶液配方的液滴形成圖像。圖5（a）在高背壓和80V時(shí)下降驅(qū)動(dòng)，以及圖5（b）在低背壓和60V時(shí)下降啟動(dòng)。所有液滴均以50Hz的頻率分配。結(jié)果表明，壓電分配是一種可行的技術(shù)，用于分配具有粘度和表面張力值范圍的液體制劑配方。
| ▲ 圖5a | ▲ 圖5b |
如圖6所示，在不同電壓（30V、50V和80V）和頻率（50、1000和16000Hz）下分配之前和之后，通過(guò)SRID分析檢查30%（w/v）海藻糖和1%（w/v）聚乙烯醇配方中季節(jié)性流感疫苗的生物完整性，結(jié)果證明了壓電噴墨技術(shù)制備三價(jià)滅活的亞單位流感疫苗的可行性。
結(jié)論
研究結(jié)果表明了壓電噴墨技術(shù)在雙層DMN制備中的成功應(yīng)用，在昂貴的生物溶液或有限的疫苗抗原儲(chǔ)備的情況下，這種分配方法是非?？扇〉?，與其他分配技術(shù)相比，壓電噴墨技術(shù)在皮升范圍內(nèi)的液滴體積精度變化為5%，可以精確控制液體制劑的分配，壓電噴墨技術(shù)已被成功地證明是一種很有前途的、用于商業(yè)制造含有臨床相關(guān)流感疫苗的雙層DMN疫苗的技術(shù)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Evin A. Allen et al. Dissolvable microneedle fabrication using piezoelectric dispensing technology[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2016, 500(1-2) : 1-10.