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乳鐵蛋白（lactoferrin， Lf）是一種非血紅素鐵結(jié)合性糖蛋白， 在乳腺分泌物中含量豐富。最初發(fā)現(xiàn)它具有轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)鐵以及通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫起到廣譜抗菌抗病毒作用。近年研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)， 乳鐵蛋白作為免疫佐劑可輔佐卡介苗刺激機(jī)體巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白介素-12 等加強(qiáng)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)從而提高卡介苗接種效率； 通過調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞等細(xì)胞免疫功能參與腫瘤免疫。此外， 乳鐵蛋白具有對免疫修復(fù)的正向調(diào)節(jié)作用。文章就乳鐵蛋白對機(jī)體黏膜免疫、腫瘤免疫、變態(tài)反應(yīng)以及免疫修復(fù)方面的影響作一綜述。隨著對乳鐵蛋白免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的進(jìn)一步深入研究， 其作為免疫調(diào)節(jié)制劑將越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。
1 乳鐵蛋白的基本結(jié)構(gòu) 乳鐵蛋白是相對分子質(zhì)量為（76 ～ 81） × 103 單體蛋白。
在乳鐵蛋白分子中， 谷氨酸、天冬氨酸、亮氨酸和丙氨酸含 量較高， 除含少量半胱氨酸外， 幾乎不含其他含硫氨基酸， 其終端含有一個氨基， 由單一肽鍵構(gòu)成。二級結(jié)構(gòu)以α 螺旋 和β 折疊結(jié)構(gòu)為主（70％以上）， 兩者沿蛋白質(zhì)氨基酸順序交 替排列， 且α 螺旋大大多于β 折疊結(jié)構(gòu)。每個分子中有2 個金屬結(jié)合位點(diǎn)， 每個位點(diǎn)可結(jié)合一個Fe3＋和一個HCO3 －或CO3 [1，4]。
2 對免疫細(xì)胞的影響 免疫細(xì)胞可分為固有免疫細(xì)胞及特異性免疫細(xì)胞。固有 免疫細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、 嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，
而特異性免疫細(xì)胞包括T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞[5]。乳鐵蛋 白是目前公認(rèn)的具有多效免疫調(diào)節(jié)活性的蛋白質(zhì)， 它可以影 響多種免疫細(xì)胞， 包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、朗罕氏細(xì)胞 等。在這些免疫細(xì)胞表面都存在乳鐵蛋白受體， 乳鐵蛋白通 過與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮其生物作用。乳鐵蛋白
不但能影響免疫細(xì)胞的增殖而且還能影響其分化。同樣， 已 經(jīng)證明乳鐵蛋白可以增強(qiáng)或是抑制淋巴細(xì)胞的增殖[6]。除了 對細(xì)胞生長的影響外， 研究發(fā)現(xiàn)這種蛋白對不成熟的B 淋巴 細(xì)胞及不成熟的T 淋巴細(xì)胞的分化有促進(jìn)作用。在T 淋巴細(xì) 胞的發(fā)育過程中， 乳鐵蛋白可以使CD4＋ T 輔助細(xì)胞的發(fā)育
優(yōu)先進(jìn)行[7]。Zuccotti等[8]研究發(fā)現(xiàn)， 在給予先天感染人類免 疫缺陷病毒（HIV）患兒抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的同時給予乳鐵蛋 白口服， 可導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞向分化的亞型偏移， 對CD4＋ T 淋巴細(xì)胞計數(shù)有正面的影響， 同時免疫細(xì)胞的吞噬作用、殺 傷作用、Toll 樣受體的表達(dá)以及IL-12 和IL-10 的比率均有 提高。更令人感興趣的是， 目前研究表明乳鐵蛋白可以上調(diào) 人類Jurkat 淋巴細(xì)胞系的CD4 表面標(biāo)志， 其機(jī)制可能是通 過激活細(xì)胞分裂素（絲裂原）活化蛋白激酶信號傳導(dǎo)途徑[9]。
乳鐵蛋白對朗罕氏細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞影響的研究表明， 在 同一部位接觸致敏物質(zhì)之前局部應(yīng)用乳鐵蛋白可以顯著地減 少變應(yīng)原誘導(dǎo)的朗罕氏細(xì)胞從表皮的遷移， 而這種遷移與包 括腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1β 及干擾素（IFN）等有關(guān)[10]。
3 對黏膜免疫系統(tǒng)的影響 黏膜免疫系統(tǒng)是全身免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分， 由 黏膜局部的黏膜相關(guān)淋巴組織及免疫細(xì)胞組成， 主要針對經(jīng) 黏膜表面進(jìn)入的微生物產(chǎn)生應(yīng)答， 抵抗微生物的侵襲[5]。除 了哺乳動物的多種黏膜上皮細(xì)胞分泌乳鐵蛋白外， 乳鐵蛋白 還存在于中性粒細(xì)胞的特異性顆粒中， 通過脫顆粒作用而釋 放到組織和血液中。乳鐵蛋白與黏膜細(xì)胞的乳鐵蛋白受體結(jié) 合而發(fā)揮作用[11]， 而這種結(jié)合具有飽和性、競爭性、可逆 性。乳鐵蛋白抵抗微生物侵襲的能力則與其本身的分子結(jié)構(gòu) 特點(diǎn)密切相關(guān)。目前認(rèn)為乳鐵蛋白抗菌機(jī)制可能有以下三個 方面： ① 乳鐵蛋白對革蘭氏陰性菌和陽性菌的抑菌作用是 由于乳鐵蛋白高度結(jié)合鐵， 使細(xì)菌失去生長所需基本養(yǎng)份 鐵； ② 乳鐵蛋白通過N 末端強(qiáng)陽離子結(jié)合區(qū)域（一個獨(dú)特的 鐵結(jié)合區(qū)）， 增加細(xì)菌細(xì)胞膜通透性， 使細(xì)菌脂多糖從外膜 滲出， 達(dá)到直接殺菌作用； ③ 乳鐵蛋白通過水解得到抗菌 肽實(shí)現(xiàn)抗菌作用。抗病毒方面， 乳鐵蛋白除了能抑制HIV-1 和巨細(xì)胞病毒（HCMV）對CD4＋細(xì)胞和成纖維細(xì)胞致病變作 用， 還能抑制單純皰疹病毒[12]、流感病毒（主要是因其碳水 化合物殘基上含唾液酸， 它干擾病毒對靶細(xì)胞結(jié)合和侵襲）、 輪狀病毒、骨髓灰質(zhì)炎病毒， 抑制強(qiáng)度具有劑量依賴性。 其抗病毒作用機(jī)制大體上可能有以下幾個方面： ① 通 過與鐵的結(jié)合作用， 調(diào)節(jié)病毒等病原體引起炎癥反應(yīng)， 加強(qiáng) 宿主對病毒等清除， 減輕其引起自身免疫損傷； ② 直接與 病毒表面受體結(jié)合， 從而阻斷病毒與宿主細(xì)胞的結(jié)合； ③
在黏膜局部及全身范圍內(nèi)刺激抗體以及干擾素產(chǎn)生[13]。
4 對超敏反應(yīng)的影響 乳鐵蛋白對超敏反應(yīng)的影響， 其研究主要集中在其對Ⅳ 型超敏反應(yīng)（遲發(fā)型超敏反應(yīng)， DTH）的作用。機(jī)體防止感染 結(jié)核分支桿菌需要擁有強(qiáng)有力的細(xì)胞免疫， 特別是T 細(xì)胞介 導(dǎo)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)。這一過程包括CD4＋ CD8＋淋巴細(xì)胞的 活化， Th1 細(xì)胞免疫的提高， 從而活化機(jī)體的巨噬細(xì)胞達(dá)到 清除細(xì)菌的目的。而γ IFN 及IL-12 是Th1 細(xì)胞免疫強(qiáng)弱的
指標(biāo)[14]。遲發(fā)型過敏反應(yīng)通過保護(hù)性的肉芽腫反應(yīng)來限制病 原菌的播散。利用免疫佐劑提高卡介苗的效率是目前世界范 圍內(nèi)研究的焦點(diǎn)。乳鐵蛋白作為一種很有前途的天然的免疫 佐劑與完全弗氏佐劑相比是無毒安全的， 包括巨噬細(xì)胞、淋 巴細(xì)胞在內(nèi)的多種（白） 細(xì)胞表面都具有乳鐵蛋白受體。通 過與其受體結(jié)合， 乳鐵蛋白刺激T 細(xì)胞的增殖， 促進(jìn)淋巴細(xì) 胞的成熟， 增加白細(xì)胞表面功能性粘附分子的表達(dá)， 而且增 強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活力[15]。乳鐵蛋白在低于引起機(jī)體抗原抗
體反應(yīng)的劑量就可使淋巴細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)而顯示出免疫佐劑的 特性。研究還發(fā)現(xiàn)， 乳鐵蛋白加強(qiáng)遲發(fā)型過敏反應(yīng)主要是通 過刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12， 而這個主要由巨噬細(xì)胞和樹突 狀細(xì)胞產(chǎn)生的必需的細(xì)胞因子是結(jié)核分支桿菌感染過程中極 其重要的保護(hù)性介質(zhì)， 可以促進(jìn)抗原特異性的Th1 細(xì)胞免疫。一旦乳鐵蛋白和卡介苗混和后接種， 機(jī)體會產(chǎn)生更強(qiáng)的 抗原特異性增殖反應(yīng),提高卡介苗的效率[16]。同樣， 脾臟的免 疫細(xì)胞對卡介苗的回憶應(yīng)答通過TNF-α、IL-1 及IL-6 促炎癥 反應(yīng)介質(zhì)而相應(yīng)增強(qiáng)。目前， 這可以部分解釋乳鐵蛋白對遲 發(fā)型過敏反應(yīng)影響的分子機(jī)制。
5 對腫瘤免疫的影響 機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)包括細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng) 答， 兩者共同參與抗腫瘤免疫效應(yīng)。目前認(rèn)為機(jī)體抗腫瘤的 免疫功能主要由細(xì)胞免疫所介導(dǎo)， 發(fā)揮免疫效應(yīng)的細(xì)胞主要包括T 淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等， 其中CD8＋ T 淋巴 細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤免疫最主要的效應(yīng)細(xì)胞， CD4＋ T 淋巴細(xì) 胞則對CD8＋ T 淋巴細(xì)胞及B 細(xì)胞起重要的輔助作用， 從而 發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[5]。早在1993 年， 就有報道乳鐵蛋白對致癌 因子有防護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)研究表明， 在腫瘤起始及發(fā)展階段口 服乳鐵蛋白對結(jié)腸癌、食管癌、肺癌及膀胱癌有顯著的抑制 作用。其作用可能與谷胱甘肽S 轉(zhuǎn)移酶、鳥氨酸脫羧酶活性 增高有關(guān)。Chandra 等[17]報道口服乳鐵蛋白能減少二甲苯誘
導(dǎo)的口腔癌的發(fā)生， 其機(jī)制可能是通過恢復(fù)正常細(xì)胞角蛋白 表達(dá)， 抑制細(xì)胞增殖誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡。在觀察其預(yù)防腫 瘤轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， 給予乳鐵蛋白口服的實(shí)驗(yàn)組中腫瘤轉(zhuǎn) 移的發(fā)生率明顯降低， 且伴有外周血白細(xì)胞總數(shù)顯著增加。 利用T 細(xì)胞標(biāo)記和NK 細(xì)胞標(biāo)記通過流式細(xì)胞儀檢測分析顯
示CD4＋ CD8＋T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的數(shù)量均有增加。此外， 上 皮組織中促炎癥因子—IL-18 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平均有 提高[18]。IL-18 可在多種細(xì)胞內(nèi)強(qiáng)烈地刺激γ 干擾素的生成， 從而增強(qiáng)Th1 細(xì)胞、NK 細(xì)胞的反應(yīng)， 促進(jìn)CD8＋ T 細(xì)胞（細(xì) 胞毒T 淋巴細(xì)胞， CTL）的生成[19]。同時其作用與血液中IgM 及IgA 抗體的增加有關(guān)。
6 對免疫修復(fù)的影響 機(jī)體的免疫系統(tǒng)是一個復(fù)雜、平衡、有機(jī)的統(tǒng)一整體， 在正常情況下， 機(jī)體能發(fā)揮自身的免疫調(diào)節(jié)作用， 以抵抗外 來病原體的感染， 消滅機(jī)體發(fā)生的癌變細(xì)胞， 以及清除自身 反應(yīng)性淋巴細(xì)胞， 從而防止自身免疫性疾病的發(fā)生。在治療 多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫系統(tǒng)疾病及白血病 時， 一些免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺等）往往是治療的重要藥物 之一。Artym 等[20]研究發(fā)現(xiàn)， 先予亞致死劑量的環(huán)磷酰胺抑 制小鼠的體液免疫， 再予飲用水中加入0．5％的牛乳鐵蛋白 口服治療5 周， 發(fā)現(xiàn)小鼠的體液免疫得到了部分修復(fù)。除了 表現(xiàn)為其T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞對促有絲分裂劑的增殖 反應(yīng)增強(qiáng)外， 通過流式細(xì)胞計量分析發(fā)現(xiàn)伴隨這些細(xì)胞功能 性改變的是脾臟T 細(xì)胞和B 細(xì)胞數(shù)量和功能的重建修復(fù)。 進(jìn)一步對脾臟的細(xì)胞類型分析發(fā)現(xiàn)CD3＋ T 淋巴細(xì)胞及CD4＋ T 淋巴細(xì)胞均增加， 產(chǎn)生Ig 抗體的B 淋巴細(xì)胞數(shù)量也恢復(fù)。 此外作為抗原呈遞細(xì)胞的小鼠腹膜巨噬細(xì)胞的數(shù)量也得到了 部分的修復(fù)[21]。其作用與乳鐵蛋白有效地誘導(dǎo)細(xì)胞因子的生 成有關(guān)， 可能是IL-6 和IL-10 以外的細(xì)胞因子， 而這些細(xì)胞 因子在B 細(xì)胞的分化和激活中具有潛在的重要作用。同時實(shí) 驗(yàn)表明， 如果小鼠靜脈給予乳鐵蛋白， 那么循環(huán)中可以出現(xiàn) 相當(dāng)水平的IL-1， 而這個細(xì)胞因子是B 細(xì)胞分化的重要因 素。目前， 乳鐵蛋白能夠在基質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生從
而支持T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞分化的可能性還是存在的。 綜上所述， 乳鐵蛋白作為一種具有多種生物功能活性的 蛋白質(zhì)， 已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用。半個世紀(jì)以來， 隨 著全世界多個領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者對乳鐵蛋白研究的不斷深入， 其 對機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用將會越來越受到重視。有理由相信，
乳鐵蛋白將會成為未來免疫調(diào)節(jié)治療的重要手段之一， 但其 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的機(jī)制仍需進(jìn)一步深入探討。
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本文引自　臨床兒科雜志第27 卷第2 期2009 年2 月J Clin Pediatr Vol．27 No．2 Feb ． 2009
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