由賈伊爾·李教授(UNIST生命科學(xué)學(xué)院)和宋智俊教授(KAIST生物科學(xué)系)領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合研究小組揭示了在多種癌癥及其相關(guān)組織中高表達(dá)的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和機(jī)制。患者預(yù)后較差。這樣的研究結(jié)果可以加快新癌癥藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。
DNA是負(fù)責(zé)人類遺傳的遺傳物質(zhì)，以高階結(jié)構(gòu)存在。這種結(jié)構(gòu)稱為染色質(zhì)，由包裹某些蛋白質(zhì)(稱為組蛋白)的DNA組成。染色質(zhì)的功能是將DNA有效地包裝成小體積，以適合細(xì)胞核并保護(hù)DNA結(jié)構(gòu)和序列。
組蛋白的調(diào)節(jié)使DNA鏈在DNA復(fù)制和基因表達(dá)過程中更緊密或更松散地盤繞。但是，當(dāng)組蛋白聚集在一起或DNA鏈纏繞在一起時，可能會出現(xiàn)問題。確實(shí)，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的失調(diào)可能導(dǎo)致基因表達(dá)異常，并最終導(dǎo)致發(fā)育障礙或癌癥。
組蛋白分子伴侶是那些蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)在DNA包裝過程中的錯誤時間和位置添加和去除特定的組蛋白。因此，它們在染色質(zhì)的組裝和拆卸中也起著關(guān)鍵作用。
這項(xiàng)研究集中在ATAD2(也稱為ANCCA)上，這是一種組蛋白分子伴侶，已通過加載或去除組蛋白H3-H4參與核小體密度調(diào)節(jié)。它在各種癌癥中高度過表達(dá)，并與患者預(yù)后不良相關(guān)。結(jié)果，需要開發(fā)靶向ATAD2蛋白的治療劑，并且一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行中。然而，迄今為止，尚未公開有關(guān)ATAD2基因的結(jié)構(gòu)和功能的具體信息。
通過使用低溫電子顯微鏡(Cryo-EM)，可以直接觀察原子狀態(tài)下天然和近天然狀態(tài)的蛋白質(zhì)，研究團(tuán)隊(duì)確定了ATAD2蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。他們介紹了ATAD2家族ATPase的冷凍-EM結(jié)構(gòu)，以三種不同核苷酸狀態(tài)的原子分辨率顯示了組蛋白加載到DNA上所需的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征，并直接可視化了Abo1從不對稱螺旋(ATP狀態(tài))到對稱的轉(zhuǎn)變。使用高速原子力顯微鏡(HS-AFM)進(jìn)行環(huán)(ADP和apo態(tài))的分析。
此外，他們發(fā)現(xiàn)ATP-Abo1的酸性孔與肽底物結(jié)合，提示有組蛋白尾巴。基于這些結(jié)果，我們提出了一個模型，其中Abo1通過利用ATP促進(jìn)了H3-H4的裝載。
Lee教授說：“這項(xiàng)研究是有意義的，因?yàn)樗ㄟ^在生物物理領(lǐng)域使用諸如Cryo-EM的尖端技術(shù)揭示了組蛋白伴侶蛋白的結(jié)構(gòu)和機(jī)制，”“這將加速針對ATAD2的候選藥物的開發(fā)。”