肝臟過濾血液，排解化學(xué)物質(zhì)并代謝藥物。肝炎，酒精和原發(fā)性肝病是肝臟受損的常見來源，并可導(dǎo)致瘢痕形成，稱為纖維化。長期纖維化會導(dǎo)致肝臟組織變厚，進(jìn)而導(dǎo)致其他問題，例如肝臟血壓升高。被稱為門靜脈高壓癥的肝臟中的高血壓通常無法識別，并且可能致命。
南卡羅來納州醫(yī)科大學(xué)(MUSC)的研究肝臟疾病的研究人員解剖了調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)活性的一種機(jī)制，該酶是一種產(chǎn)生一氧化氮(NO)的酶。他們的研究結(jié)果最近發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上，表明β-arrestin2(β-Arr2)作為激活eNOS的支架蛋白，導(dǎo)致NO合成增加。肝損傷后，上皮細(xì)胞中β-Arr2的水平降低，導(dǎo)致NO合成中斷，門脈高壓增加。這項研究表明，β-Arr2是潛在的治療靶標(biāo)。
MUSC醫(yī)學(xué)教授和主席，研究肝纖維化和門靜脈高壓癥的醫(yī)學(xué)博士Don C. Rockey說：“調(diào)節(jié)eNOS功能的分子機(jī)制很復(fù)雜，在正常狀態(tài)和疾病中可能會有所不同。”
洛基實驗室致力于了解門靜脈高壓癥的潛在機(jī)制。肝竇竇內(nèi)皮細(xì)胞(SEC)在肝穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。SEC通過eNOS產(chǎn)生的NO來控制血壓和流量。作為一種信號分子，有人建議β-Arr2影響eNOS，但這些蛋白如何相互作用以影響NO的產(chǎn)生尚不清楚。
當(dāng)前的工作描述了β-Arr2在調(diào)節(jié)eNOS活性中的作用。在正常，健康的SEC中，β-Arr2激活了eNOS。相反，受損的SEC顯示出β-Arr2水平顯著降低，eNOS活性降低。有趣的是，β-Arr2的過表達(dá)增強(qiáng)了正常和受損SEC中的NO產(chǎn)生。此外，缺乏β-Arr2的小鼠的竇房面積明顯減少，突出了eNOS活性降低的生理效應(yīng)。這些數(shù)據(jù)加在一起表明，β-Arr2是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)劑eNOS活性。
Rockey實驗室的先前工作表明，GPCR激酶相互作用蛋白1(GIT-1)是eNOS的有效激活劑。對GIT-1定位的檢查表明，GIT-1，β-Arr2和eNOS都一起定位在SEC中。重要的是，β-Arr2的丟失阻止了GIT-1的激活和隨后的eNOS的激活。因此，β-Arr2充當(dāng)支架蛋白來幫助激活GIT-1，進(jìn)而激活eNOS。
總之，健康的SEC通過刺激β-Arr2產(chǎn)生NO，然后形成信號小體(一種活性蛋白復(fù)合物，有助于轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號)來激活GIT-1，所述信號小體是一種活性蛋白復(fù)合物。活性GIT-1依次激活eNOS以產(chǎn)生一氧化氮。相反，在肝損傷期間，β-Arr2的水平降低，并且該途徑受到干擾。
洛基說：“最大的信息是，eNOS信號是復(fù)雜的，并且受多種機(jī)制控制，并且在內(nèi)皮細(xì)胞損傷后失調(diào)。”
β-Arr2作為eNOS信號軸的中心成分，有可能成為恢復(fù)SEC功能的新型治療靶標(biāo)。但是，在潛在的治療方法進(jìn)入臨床之前，仍然存在一些有關(guān)β-Arr2生物學(xué)的問題。作為激活eNOS的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)支架，重要的是確定哪些其他蛋白與β-Arr2相互作用。此外，Rockey實驗室正在尋求影響β-Arr2定位和/或活性的機(jī)制。