專家講壇 | 威斯騰生物聯(lián)合中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專委會網(wǎng)絡學術沙龍系列講座第四十八講

去年，為了配合疫情防控的要求，同時滿足學術交流的需求，威斯騰生物聯(lián)合中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專委會以線上學術報告代替線下活動，每周進行一次專題講座，為大家?guī)砹瞬灰粯拥膶W術盛宴。應廣大粉絲的強烈要求，我們的學術沙龍又和大家見面啦！

中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專委會是在王紅陽院士主發(fā)起下籌備成立的，主要聚焦腫瘤代謝特征性改變的理論基礎及其對腫瘤發(fā)生發(fā)展、疾病演化、腫瘤免疫微環(huán)境形成的機制研究，與腫瘤代謝對腫瘤精準診治和治療轉歸的影響等，將搭建腫瘤代謝學科的專門平臺，引領和帶動腫瘤代謝研究水平的提升和學科發(fā)展，提升國內(nèi)在相關研究領域的整體水平與國際地位，推動相關研究人員的學術交流和自主創(chuàng)新。中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專業(yè)委員會是一個跨專業(yè)、多學科協(xié)作的專科領域，涉及到生物化學、分子生物學、病理生理學、免疫學、生物信息學、分子影像與功能像學、輻射生物學、生物能學和臨床腫瘤學等多個學科。

此次網(wǎng)絡學術沙龍系列講座由威斯騰生物聯(lián)合中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專委會主辦，第一講已于2020年6月14日開講，精彩不可錯過，今天我們?yōu)榇蠹曳窒硗跪v生物聯(lián)合中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專委會網(wǎng)絡學術沙龍系列講座的第48講，本次講座由哈爾濱工業(yè)大學胡穎教授向大家分享的《location?dictates?function: iASPP in cancer》，一起來回顧吧。

胡穎，英國倫敦大學學院（University College London）腫瘤學博士、英國牛津大學（Oxford University）博士后，現(xiàn)任哈爾濱工業(yè)大學教授、博士生導師，國家自然科學基金委杰出青年基金獲得者。長期從事基礎腫瘤學研究，主要聚焦腫瘤細胞感受和傳遞應激刺激，實現(xiàn)適應性生存，導致耐藥和轉移的分子機制：1.包括長鏈非編碼RNA在內(nèi)的癌基因以及抑癌基因的活化機制及功能研究；2. 腫瘤與微環(huán)境的互作機制研究。目前擔任中國細胞生物學會理事、中國細胞生物學會腫瘤細胞分會委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專業(yè)委員會委員等學術任職；擔任Journal of Genetics and Genomics、Signal Transduction and Targeted Therapy等雜志編委，Cell Death and Differentiation、Oncogene等雜志特約審稿人。研究成果發(fā)表于Cancer Cell、Cell Death and Differentiation、PloS Biology、Oncogene等專業(yè)雜志。

iASPP與ASPP 1和ASPP 2一起構成ASPP家族，不同的是，與ASPP 1/2抑癌基因相比，iASPP是一種潛在的癌基因，并在各類癌癥中高表達。重要的是，高表達的iASPP往往位于細胞質(zhì)而非細胞核。因此，其精確的核定位至關重要。在本次論壇上，胡穎教授向我們介紹了iASPP在癌細胞中的功能機制。

哺乳動物細胞始終暴露于內(nèi)源性代謝或環(huán)境氧化劑產(chǎn)生的活性氧（ROS）中，維持ROS的穩(wěn)態(tài)是細胞生存的關鍵，而ROS失調(diào)導致了包括癌癥在內(nèi)的各種疾病的發(fā)展。為了了解iASPP是否參與調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的ROS，研究人員在異位iASPP表達與敲除后測定了ROS水平，結果發(fā)現(xiàn)iASPP過表達可顯著降低腎癌和膀胱癌細胞的ROS，相反，SiRNA介導的iASPP敲除會引起ROS積累，更多的數(shù)據(jù)表明iASPP在基礎和應激條件下具有抑制氧化應激的顯著能力。

Nrf 2是主要的抗氧化劑調(diào)節(jié)因子，為了探討iASPP介導的ROS抑制機制，進一步研究iASPP與Nrf 2信號轉導的關系。研究人員利用兩種獨立的Nrf 2化學抑制劑抑制Nrf 2活性，結果發(fā)現(xiàn)iASPP失去了抑制ROS的能力，而SiRNA對Nrf 2的基因抑制作用也可阻斷iASPP，這表明iASPP誘導的抗氧化作用依賴于Nrf 2。

研究團隊對iASPP調(diào)控Nrf2的分子機制作了進一步的探究，結果發(fā)現(xiàn)iASPP是通過位于其N-端的DLT氨基酸序列（基序）與Nrf2競爭性結合Nrf2的主要抑制因子Keap1，進而提高Nrf2蛋白穩(wěn)定性，促進Nrf2的核轉位，以及Nrf2對其下游抗氧化靶基因的轉錄激活，來發(fā)揮抑制ROS的作用。

鑒于iASPP的抗氧化活性，研究人員進一步研究了iASPP沉默是否能改善癌細胞對廣泛使用的化療藥物5-Fu的反應。結果表明，在5-Fu存在下，iASPP 敲除具有更明顯的促凋亡作用，iASPP的缺失使細胞對5-Fu誘導的細胞凋亡重新敏感。此外，Nrf 2沉默也能抑制iASPP過表達誘導的細胞凋亡抗性，證明Nrf 2激活是iASPP誘導凋亡抗性的主導機制。表明iASPP抑制可以通過抑制Nrf 2來提高癌細胞的ROS水平，從而增強5-Fu的化療效果。

胡穎教授研究團隊的這項工作揭示了氧化應激調(diào)控新機制，為逆轉腫瘤耐藥提供了新的線索。