專家講壇 | 威斯騰生物聯(lián)合中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專委會網(wǎng)絡(luò)學(xué)術(shù)沙龍系列講座第四十七講

去年，為了配合疫情防控的要求，同時滿足學(xué)術(shù)交流的需求，威斯騰生物聯(lián)合中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專委會以線上學(xué)術(shù)報告代替線下活動，每周進(jìn)行一次專題講座，為大家?guī)砹瞬灰粯拥膶W(xué)術(shù)盛宴。應(yīng)廣大粉絲的強(qiáng)烈要求，我們的學(xué)術(shù)沙龍又和大家見面啦！

中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專委會是在王紅陽院士主發(fā)起下籌備成立的，主要聚焦腫瘤代謝特征性改變的理論基礎(chǔ)及其對腫瘤發(fā)生發(fā)展、疾病演化、腫瘤免疫微環(huán)境形成的機(jī)制研究，與腫瘤代謝對腫瘤精準(zhǔn)診治和治療轉(zhuǎn)歸的影響等，將搭建腫瘤代謝學(xué)科的專門平臺，引領(lǐng)和帶動腫瘤代謝研究水平的提升和學(xué)科發(fā)展，提升國內(nèi)在相關(guān)研究領(lǐng)域的整體水平與國際地位，推動相關(guān)研究人員的學(xué)術(shù)交流和自主創(chuàng)新。中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專業(yè)委員會是一個跨專業(yè)、多學(xué)科協(xié)作的專科領(lǐng)域，涉及到生物化學(xué)、分子生物學(xué)、病理生理學(xué)、免疫學(xué)、生物信息學(xué)、分子影像與功能像學(xué)、輻射生物學(xué)、生物能學(xué)和臨床腫瘤學(xué)等多個學(xué)科。

此次網(wǎng)絡(luò)學(xué)術(shù)沙龍系列講座由威斯騰生物聯(lián)合中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專委會主辦，第一講已于2020年6月14日開講，精彩不可錯過，今天我們?yōu)榇蠹曳窒硗跪v生物聯(lián)合中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專委會網(wǎng)絡(luò)學(xué)術(shù)沙龍系列講座的第47講，本次講座由南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院呂斌教授向大家分享的《Targeting MERTK in cancer therapy》，一起來回顧吧。

呂斌，博士，教授，博士生導(dǎo)師，南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院PI。南華大學(xué)高層次人才。主要從事線粒體蛋白質(zhì)量控制異常與疾病及衰老、腫瘤細(xì)胞代謝、腫瘤耐藥生物標(biāo)記物及治療靶位點鑒定與篩選。在包括Molecular Cell, Blood, EMBO J, Cancer Research, JBC, Acta Pharmaceutica Sinica B，J Medicinal Chemistry等期刊發(fā)表論文80余篇，他引2800余次；參與編寫著作3部；發(fā)明**2項。先后承擔(dān)國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃 “973” 課題（1項）、國家自然科學(xué)基金項目6項（其中國自然重大研究計劃培育項目1項）。負(fù)責(zé)中央財政支持地方高校辦學(xué)項目和省財政提升地方高校水平專項基金各1項。

本次講座，呂斌教授就以下幾個方面介紹了靶向MerTK的癌癥治療相關(guān)研究：

受體酪氨酸激酶（RTKs）

酪氨酸激酶（Tyrosine kinase，TK），一類可催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移至酪氨酸殘基上的蛋白激酶，能催化多種蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基磷酸化，在調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂及細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo)級聯(lián)中起關(guān)鍵作用。最早，人們普遍認(rèn)為蛋白質(zhì)磷酸化只發(fā)生在絲氨酸和蘇氨酸殘基上，直到1980年，Tony Hunter在勞氏肉瘤病毒癌基因產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了能將酪氨酸殘基磷酸化的蛋白酶——酪氨酸激酶。

酪氨酸激酶可分為受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTKs）和非受體酪氨酸激酶（Non-RTKs）。RTKs是最大的一類酶聯(lián)受體，既是跨膜受體，又是酶，可與配體結(jié)合，進(jìn)而將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。其結(jié)構(gòu)由三部分組成：細(xì)胞外的配體結(jié)合區(qū)域（含有配體結(jié)合位點的胞外結(jié)構(gòu)域），細(xì)胞膜內(nèi)的傳導(dǎo)區(qū)域（單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)），細(xì)胞內(nèi)信號激活區(qū)（含有酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域）。

RTKs不僅會參與正常細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)、信號傳遞和生長發(fā)育，還與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡密切相關(guān)。因此，RTKs是極其重要的藥物靶標(biāo)，抑制其活性可應(yīng)用于癌癥治療。大量激酶抑制劑正處于臨床試驗中，目前，已有20多種小分子激酶抑制劑已被FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療。如EGFR抑制劑埃羅替尼、吉非替尼和西妥昔單抗等，可用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他類型的實體瘤。

MerTK

目前已知約有50多種RTKs，分為EGFR/ErbB、FGF、TAM等20個家族。其中，TAM包含有三個，即TYRO3、AXL和MERTK受體，對應(yīng)配體有GAS6、Protein S、Tubby、Tulpl和Galectin-3。該受體家族基因最初從白血病細(xì)胞中被克隆出來，它的表達(dá)水平與實體腫瘤，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性程度有關(guān)。前人研究表明，MERTK的瞬時表達(dá)會加速胞葬作用，且它會在人的乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)。呂教授及其團(tuán)隊就MerTK與肝癌之間的聯(lián)系進(jìn)行了相關(guān)探究，經(jīng)MerTK轉(zhuǎn)錄本的生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，MerTK也會在肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）組織中過表達(dá)，經(jīng)免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的MerTK會促進(jìn)肝癌的進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展。MerTK對HCC的細(xì)胞增殖至關(guān)重要，抑制MerTK的表達(dá)會誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡。此外，MerTK可通過調(diào)節(jié)Akt/Src/GSK3α/β信號、細(xì)胞能量代謝重編程等過程來促進(jìn)HCC增殖和遷移。

HCC細(xì)胞中MerTK的N-糖基化

N-糖基化的MerTK與肝癌細(xì)胞的增殖及能量代謝重編程密不可分，N-糖基化修飾可穩(wěn)定MerTK蛋白，且對MerTK的二聚化十分重要。當(dāng)HCC細(xì)胞處于糖饑餓的能量壓力或是MerTK的N-糖基化受阻時，MerTK對HCC細(xì)胞的生長就顯得格外重要。

MerTK抑制劑

MerTK抑制劑可抑制MerTK活性，通過影響其關(guān)鍵信號的傳導(dǎo)來影響腫瘤生長。例如貝達(dá)藥業(yè)新研發(fā)的口服型生物小分子抑制劑MRX2843，一種雙重抑制劑，可抑制Mer酪氨酸激酶（MerTK）和FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）兩種酶的活性，能有效抑制癌細(xì)胞生長。在癌癥治療過程，常采用免疫療法，但往往一段時間后療效會減弱。對此，呂教授認(rèn)為MerTK抑制劑結(jié)合免疫療法可能治療效果會更好。

第48次的分享將在9月26日早上9:00--11:30進(jìn)行，哈爾濱工業(yè)大學(xué)胡穎教授，將向大家分享《?location?dictates?function: iASPP in cancer》，趕緊關(guān)注起來吧!