專家講壇 | 威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會網絡學術沙龍系列講座第四十七講

去年，為了配合疫情防控的要求，同時滿足學術交流的需求，威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會以線上學術報告代替線下活動，每周進行一次專題講座，為大家帶來了不一樣的學術盛宴。應廣大粉絲的強烈要求，我們的學術沙龍又和大家見面啦！

中國抗癌協會腫瘤代謝專委會是在王紅陽院士主發起下籌備成立的，主要聚焦腫瘤代謝特征性改變的理論基礎及其對腫瘤發生發展、疾病演化、腫瘤免疫微環境形成的機制研究，與腫瘤代謝對腫瘤精準診治和治療轉歸的影響等，將搭建腫瘤代謝學科的專門平臺，引領和帶動腫瘤代謝研究水平的提升和學科發展，提升國內在相關研究領域的整體水平與國際地位，推動相關研究人員的學術交流和自主創新。中國抗癌協會腫瘤代謝專業委員會是一個跨專業、多學科協作的?？祁I域，涉及到生物化學、分子生物學、病理生理學、免疫學、生物信息學、分子影像與功能像學、輻射生物學、生物能學和臨床腫瘤學等多個學科。

此次網絡學術沙龍系列講座由威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會主辦，第一講已于2020年6月14日開講，精彩不可錯過，今天我們為大家分享威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會網絡學術沙龍系列講座的第47講，本次講座由南華大學衡陽醫學院呂斌教授向大家分享的《Targeting MERTK in cancer therapy》，一起來回顧吧。

呂斌，博士，教授，博士生導師，南華大學衡陽醫學院基礎醫學院PI。南華大學高層次人才。主要從事線粒體蛋白質量控制異常與疾病及衰老、腫瘤細胞代謝、腫瘤耐藥生物標記物及治療靶位點鑒定與篩選。在包括Molecular Cell, Blood, EMBO J, Cancer Research, JBC, Acta Pharmaceutica Sinica B，J Medicinal Chemistry等期刊發表論文80余篇，他引2800余次；參與編寫著作3部；發明**2項。先后承擔國家重點基礎研究發展計劃 “973” 課題（1項）、國家自然科學基金項目6項（其中國自然重大研究計劃培育項目1項）。負責中央財政支持地方高校辦學項目和省財政提升地方高校水平專項基金各1項。

本次講座，呂斌教授就以下幾個方面介紹了靶向MerTK的癌癥治療相關研究：

受體酪氨酸激酶（RTKs）

酪氨酸激酶（Tyrosine kinase，TK），一類可催化ATP上γ-磷酸轉移至酪氨酸殘基上的蛋白激酶，能催化多種蛋白質底物的酪氨酸殘基磷酸化，在調節細胞分裂及細胞凋亡的信號傳導級聯中起關鍵作用。最早，人們普遍認為蛋白質磷酸化只發生在絲氨酸和蘇氨酸殘基上，直到1980年，Tony Hunter在勞氏肉瘤病毒癌基因產物中發現了能將酪氨酸殘基磷酸化的蛋白酶——酪氨酸激酶。

酪氨酸激酶可分為受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTKs）和非受體酪氨酸激酶（Non-RTKs）。RTKs是最大的一類酶聯受體，既是跨膜受體，又是酶，可與配體結合，進而將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。其結構由三部分組成：細胞外的配體結合區域（含有配體結合位點的胞外結構域），細胞膜內的傳導區域（單次跨膜的疏水α螺旋區），細胞內信號激活區（含有酪氨酸激酶活性的細胞內結構域）。

RTKs不僅會參與正常細胞的生長調節、信號傳遞和生長發育，還與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移和凋亡密切相關。因此，RTKs是極其重要的藥物靶標，抑制其活性可應用于癌癥治療。大量激酶抑制劑正處于臨床試驗中，目前，已有20多種小分子激酶抑制劑已被FDA批準用于癌癥治療。如EGFR抑制劑埃羅替尼、吉非替尼和西妥昔單抗等，可用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）和其他類型的實體瘤。

MerTK

目前已知約有50多種RTKs，分為EGFR/ErbB、FGF、TAM等20個家族。其中，TAM包含有三個，即TYRO3、AXL和MERTK受體，對應配體有GAS6、Protein S、Tubby、Tulpl和Galectin-3。該受體家族基因最初從白血病細胞中被克隆出來，它的表達水平與實體腫瘤，尤其是膠質母細胞瘤的惡性程度有關。前人研究表明，MERTK的瞬時表達會加速胞葬作用，且它會在人的乳腺癌細胞中過表達。呂教授及其團隊就MerTK與肝癌之間的聯系進行了相關探究，經MerTK轉錄本的生物信息學分析發現，MerTK也會在肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）組織中過表達，經免疫組化分析發現，高表達的MerTK會促進肝癌的進一步發生、發展。MerTK對HCC的細胞增殖至關重要，抑制MerTK的表達會誘導HCC細胞凋亡。此外，MerTK可通過調節Akt/Src/GSK3α/β信號、細胞能量代謝重編程等過程來促進HCC增殖和遷移。

HCC細胞中MerTK的N-糖基化

N-糖基化的MerTK與肝癌細胞的增殖及能量代謝重編程密不可分，N-糖基化修飾可穩定MerTK蛋白，且對MerTK的二聚化十分重要。當HCC細胞處于糖饑餓的能量壓力或是MerTK的N-糖基化受阻時，MerTK對HCC細胞的生長就顯得格外重要。

MerTK抑制劑

MerTK抑制劑可抑制MerTK活性，通過影響其關鍵信號的傳導來影響腫瘤生長。例如貝達藥業新研發的口服型生物小分子抑制劑MRX2843，一種雙重抑制劑，可抑制Mer酪氨酸激酶（MerTK）和FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）兩種酶的活性，能有效抑制癌細胞生長。在癌癥治療過程，常采用免疫療法，但往往一段時間后療效會減弱。對此，呂教授認為MerTK抑制劑結合免疫療法可能治療效果會更好。

第48次的分享將在9月26日早上9:00--11:30進行，哈爾濱工業大學胡穎教授，將向大家分享《?location?dictates?function: iASPP in cancer》，趕緊關注起來吧!