化合物殺死耐化學(xué)療法的癌細(xì)胞
已經(jīng)確定了一種有效殺死化療耐藥的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤起始細(xì)胞(GIC)的化合物，這為生產(chǎn)能夠根除低毒性的難治性腫瘤的藥物帶來了希望。
盡管長期努力地開發(fā)新的療法，但是大多數(shù)接受化學(xué)療法和放射療法的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后仍然很差。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，中位生存期約為15個月。造成這種情況的原因之一是缺乏根除其癌干細(xì)胞或成膠質(zhì)細(xì)胞瘤起始細(xì)胞(GIC)的方法，這些細(xì)胞具有致癌性(形成腫瘤的能力)以及對化學(xué)療法和放射療法的抵抗力。
在神經(jīng)腫瘤學(xué)上發(fā)表的一項研究中北海道大學(xué)，FUJIFILM公司與國家先進(jìn)工業(yè)科學(xué)技術(shù)研究院(AIST)的合作研究小組成功培養(yǎng)出了對替莫唑胺(TMZ)(一種治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)藥物)具有抗性的人GIC。接下來，他們使用Fujifilm的化合物庫進(jìn)行了高通量藥物篩選，以鑒定可以特異性殺死GIC或?qū)IC造成損傷的化合物，而不是神經(jīng)干細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等正常細(xì)胞。使用細(xì)胞毒性活性，各種細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)和腫瘤抑制活性作為指標(biāo)，檢查了候選化合物的功效。
化合物10580被成功鑒定為能夠殺死GIC或?qū)ζ湓斐蓳p害。研究小組確定該化合物抑制線粒體內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)的嘧啶合成必需酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的活性。
在分析該化合物的功效時，還發(fā)現(xiàn)該化合物降低了GIC中干細(xì)胞因子的表達(dá)，從而揭示了其分子機(jī)制的一部分。此外，將該化合物口服給藥于荷瘤小鼠，證實了其強(qiáng)大的抗癌功效。小鼠沒有可見的毒性，表明該化合物對正常細(xì)胞無毒。 北海道大學(xué)化學(xué)研究所的Toru Kondo說：“化合物10580是開發(fā)抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他復(fù)發(fā)性癌癥藥物的有前途的候選者。需要進(jìn)一步的藥物開發(fā)系統(tǒng)或可以跨過血腦屏障的10580衍生物的技術(shù)開發(fā)。”遺傳醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人。