專家講壇 | 威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會網絡學術沙龍系列講座第五十二講
去年，為了配合疫情防控的要求，同時滿足學術交流的需求，威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會以線上學術報告代替線下活動，每周進行一次專題講座，為大家帶來了不一樣的學術盛宴。應廣大粉絲的強烈要求，我們的學術沙龍又和大家見面啦！
中國抗癌協會腫瘤代謝專委會是在王紅陽院士主發起下籌備成立的，主要聚焦腫瘤代謝特征性改變的理論基礎及其對腫瘤發生發展、疾病演化、腫瘤免疫微環境形成的機制研究，與腫瘤代謝對腫瘤精準診治和治療轉歸的影響等，將搭建腫瘤代謝學科的專門平臺，引領和帶動腫瘤代謝研究水平的提升和學科發展，提升國內在相關研究領域的整體水平與國際地位，推動相關研究人員的學術交流和自主創新。中國抗癌協會腫瘤代謝專業委員會是一個跨專業、多學科協作的?？祁I域，涉及到生物化學、分子生物學、病理生理學、免疫學、生物信息學、分子影像與功能像學、輻射生物學、生物能學和臨床腫瘤學等多個學科。
此次網絡學術沙龍系列講座由威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會主辦，第一講已于2020年6月14日開講，精彩不可錯過，今天我們為大家分享威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會網絡學術沙龍系列講座的第52講，本次講座由中國科學院上海營養與健康研究所尹慧勇研究員向大家分享的《Metabolic Regprogeamming in Hepatocellular Carcinoma》，一起來回顧吧。
尹慧勇 中國科學院上海營養與健康研究所研究員，博士生導師；從 2008 年成立獨立實驗室以來，作為 PI 和 Co-Investigator 主持和參與了多個美國 NIH 研究項目（包括 RO1 和 PO1 項目）；自 2011 年回國以來，主持中國自然科學基金委重點項目 1 項, 面上項目 3 項、重大研發計劃培育項目 2 項, 參與科技部重大研發項目 4 項(其中課題組長 1 項), 以及與國際國內知名企業的橫向項目、中科院重大專項等。發表 SCI 論文 148 余篇, 近年來以通訊或第一作者發表在 Nature Cancer,JCI, Hepatology, Arthritis & Rheumatology, Plos Biology, JCEM, JACS, Chem. Rev.,Redox Biol., FRBM, JBC 等，H-Index 53，論文引用 9000 余次，多篇合作論文發表于 Nature, Science, Cell Metab., NCB 等?，F擔任國際期刊自由基生物與醫學編輯(FRBM, IF 7.37), 以及 Redox Biology (IF 11.80)等編委。研究領域：利用生物化學、細胞生物學以及動物模型等研究糖脂代謝在代謝性疾病中的調控機制；開發基于現代質譜技術的代謝組學、脂組學和蛋白組學等手段研究糖脂代謝與代謝性疾病的關系；原發性肝癌（HCC）是全球癌癥死亡的主要原因之一，HCC的臨床結果至今仍然不令人滿意，主要是因為對其潛在的病理機制不完全了解，以及治療選擇有限。代謝重編程是癌癥的一個核心特征，但在肝細胞癌發生(HCC)中它的定義仍然很模糊。在本期的講座中，尹慧勇研究員向我們介紹了肝細胞癌中一種新的代謝重編程模式。
為了滿足癌細胞快速生長的需要，戊糖磷酸途徑（PPPs）經常被上調，通過調節PPP的限速酶G6PD，提供生物合成構建塊和還原性等量物，包括NADPH和谷胱甘肽（GSH）。新的證據表明，G6PD表達升高與HCC轉移和不良預后顯著相關。此外，PPP和G6PD已經成為癌癥治療的目標。Aldob是肝、腎和小腸中的主要亞型，其表達可受激素和膳食影響調節。事實上，人類ALDOB突變會導致遺傳性果糖不耐受，盡管已有研究表明Aldob顯著下調，且其表達與HCC的不良預后呈負相關，但在代謝重編程背景下的HCC進展中，Aldob缺失的優勢及其潛在機制尚不清楚。
在HCC中Aldob和G6PD的表達呈負相關，表明Aldob在代謝重編程中具有腫瘤抑制作用。為了系統分析HCC的遺傳改變，研究人員進行了基因芯片分析，值得注意的是，除ALDOB外，大多數糖酵解和PPP基因在腫瘤和門靜脈腫瘤血栓（PVTT）組織中顯著上調，表明HCC中存在代謝重編程。接下來，研究人員使用葡萄糖跟蹤人體新鮮組織的代謝通量，發現在腫瘤和PVTT中，糖酵解、三羧酸(TCA)循環和PPP的代謝物顯著增加，盡管ALDOB顯著下調，這表明 HCC 中一個新的代謝重編程模型將導致 Aldob 的缺失。
進一步研究發現Aldob過表達抑制腫瘤細胞增殖，而Aldob敲低促進腫瘤細胞增殖、葡萄糖消耗和乳酸生成。值得注意的是，Aldob表達顯著影響G6PD活性、PPP氧化代謝、氧消耗率、糖酵解率和細胞遷移，而不影響G6PD蛋白表達。其次，異位Aldob表達抑制了異種移植瘤生長模型中的腫瘤生長和肺轉移。綜上所述，研究結果表明Aldob通過抑制G6PD活性和PPP代謝抑制腫瘤生長，表明Aldob的缺失可能導致HCC中代謝重編程的新模式。
威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會線上學術沙龍2021年度專題講座到這里暫告一段落，感謝各位威粉兒的陪伴，我們期待2022年度再相見！
整體或肝臟特異性的Aldob敲除通過增強G6PD活性和戊糖磷酸通路代謝促進小鼠腫瘤的發生，而G6PD的藥理抑制或基因敲除抑制HCC。在Aldob基因敲除小鼠中，Aldob的恢復可以減弱腫瘤的發生。進一步研究證明Aldob增強了Aldob - G6PD - p53復合物中p53介導的G6PD抑制。這種支架效應與醛多b酶活性無關。綜上所述，尹慧勇團隊的這項研究揭示了由于Aldob缺失導致的肝細胞癌代謝重編程的一種新模式，提出了一種潛在的肝細胞癌治療策略。