Dmdmdx 突變小鼠
產品名稱： Dmdmdx 突變小鼠
英文名稱： Dmdmdx
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?別名：mdx
這些自發性?Dmdmdx?突變小鼠不表達抗肌萎縮蛋白，可用于研究杜氏肌營養不良。
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X 連鎖的抗肌萎縮蛋白基因(Dmd)在肌肉細胞中高度表達，編碼定位于肌纖維膜內表面的細胞骨架蛋白。抗肌萎縮蛋白分子結合細胞骨架 F-肌球蛋白和跨膜β-抗肌萎縮蛋白聚糖形成復雜的復合物，介導胞內細胞骨架和胞外基質的信號轉導。結構和定位也表明抗肌萎縮蛋白對于穩定質膜很重要，特別是在肌肉收縮期間。Dmd?的?mdx?突變呈隱性，雌性雜合子小鼠在外觀上與野生型小鼠沒有顯著差別。Dmdmdx?等位基因純合雌鼠和半合雄鼠的壽命正常，可存活長達 2 年。與罹患最常見的神經肌肉疾病之一，杜氏肌營養不良(DMD) 的人類患者相同，Dmdmdx?基因突變小鼠不表達抗肌萎縮蛋白，因此常被用作該疾病的動物模型，盡管其產生的肌病理狀態與人類病程相比顯著更輕。
Dmdmdx?基因突變小鼠的肌肉在早期的產后發育中正常進行，在組織學上沒有異常，但從約 3 周開始發生肌肉壞死，且伴有部分可觀察到的肌無力癥狀。相關病理的生化分析包括血清肌酸激酶和丙酮酸激酶水平升高以及巨噬細胞的聚集，都是肌肉退行性病變的早期標志物。盡管肢體骨骼肌表現出的特征是持續的漸進性退行性病變和壞死，但該這個過程被衛星細胞和肌肉過度生長激活的再生反應所抵消。形態學方面，再生性纖維的典型特征是小直徑中心成核纖維；但小鼠行為學上的表現正常。Dmdmdx?基因突變小鼠的肌肉彈性整體降低，使其更易由于長時間激活而受傷。值得注意的是，突變小鼠的肌肉最初正常發育，但再生肌小管分化為快纖維和慢纖維的過程被顯著抑制。Dmdmdx?小鼠相對輕微的表型可部分歸因于抗肌萎縮蛋白相關蛋白的補償功能，它在成年后的?Dmdmdx?突變小鼠中的再生肌纖維中高度上調。這一功能冗余在這兩種胞質膜蛋白雙重缺陷的小鼠體內得到了證實，在該小鼠中觀察到的肌營養不良嚴重程度極為顯著，導致抗肌萎縮蛋白/抗肌萎縮相關蛋白雙突變體提前死亡。此外，肌肉特異性轉錄因子 MYOD 也可能參與促進突變小鼠中的肌肉再生，因為缺乏 MYOD 的?Dmdmdx?小鼠表現出更嚴重的肌營養不良。與肢體肌肉相反，?Dmdmdx?小鼠的膈肌未出現明顯的再生階段，從而導致持續的營養不良，并隨年齡的增長削弱了這些肌肉。在?Dmdmdx?突變體中，隔膜的收縮力、特殊最大力和最大功率均有所降低。
腦干聽覺誘發電位評估表明Dmdmdx?突變小鼠的聽覺功能發生改變，使其更易受到噪聲的傷害。小鼠心肌細胞中，抗肌萎縮蛋白和 L 型鈣通道共存，在?Dmdmdx?突變小鼠中，這些通道的抑制降低，電壓依賴性活化改變至更正的電位，證明該蛋白在心組織中可以調控鈣通道活性。在與學習、記憶和認知功能相關的大腦區域，在突觸后特化區可以檢測到抗肌萎縮蛋白及其同型。在?Dmdmdx?小鼠交感神經頸上神經節中，免疫細胞化學和免疫沉淀技術證明含有 α3 亞型的突觸后煙堿乙酰膽堿受體復合物是不穩定的。在神經組織中，適當的抗肌萎縮蛋白功能與突觸配體門控離子通道組織有關，這為DMD患者認知缺陷的病理機制提出了新的可能性。[Watchko?et al.2002, Durbeej and Campbell 2002; Ahn and Kunkel 1993; Cook and Davisson 1991; Doolittle 1997; Monaco and Kunkel 1987; Tamura?et al.1993; Stevens and Faulkner 2000; Del Signore?et al.2002; Houzelstein?et al.1992; Sicinski?et al.1989; Deconinck?et al.1997; Grady?et al.1997; Earnshaw?et al.2002; Chen?et al.2002; D'Souza?et al.1995; Lynch?et al.2001; Carretta?et al.2001; Sadeghi?et al.2002; Lidov?et al.1995 ]
可在 1 日齡的小鼠的晶狀體中可觀察到核性渾濁（白內障）。在150日齡小鼠體內，隨著4天觀察到輕微的前囊下混濁，
進展至完全前囊下混濁。
構建
?“X 染色體連鎖抗肌營養不良”(mdx) 自發突變可追溯至1977 年在英國農業研究委員會家禽研究中心的 C57BL/10ScSn 小鼠中產生，該類小鼠源自 M. Festing （MRC 實驗室動物中心，Carshalton, Surrey, U.K.）。mdx?突變隨后被鑒定為一個 C-至-T 轉換，造成 X 染色體上抗肌萎縮蛋白肌營養不良基因(Dmd) 23 號 外顯子 2983 位點處的終止密碼子(ENSMUST00000114000 chrX:g.83803333 C>T; p.Q995*)[注，Sicinski et al., 1989 最初報道終止密碼子位于 3185 位點]。攜帶?mdx?等位基因的小鼠于 1984 年，該品系由Thomas Roderick 博士獲取自Karen Moore 博士(Department of Genetics, University of California, Berkley)，并引入杰克森實驗室。C57BL/10ScSn-Dmdmdx?種群通過將雌性純合子小鼠與雄性半合子小鼠進行維系，小鼠可繁育至 6 月齡。在2002 年，該品系達到 F49。[Bulfield et al., 1978 and 1984].