腫瘤耐藥

? ? ? ? ? 藥物治療是癌癥治療的主要方式之一，但無論是化療藥物、靶向藥物、免疫治療藥物，都有可能發生耐藥。一旦出現耐藥（尤其是多藥耐藥），癌癥進展加快或復發，最終導致治療失敗。

? ? ? ? ? 一直以來，腫瘤耐藥都是癌癥研究的重點方向。引起腫瘤耐藥的因素多且復雜，現已知耐藥發生的機制包括腫瘤異質性、DNA損傷修復、細胞凋亡抑制、上皮間質轉化、藥物排出增加/吸收下降、藥物活性下降、藥物代謝改變、藥物靶點改變、腫瘤微環境等，這些機制可以單獨或組合發生在同一位患者身上。而表觀遺傳改變、轉運蛋白異常、非編碼RNA異常、外泌體等都可能直接或間接導致這些耐藥機制發生。

? ? ? ? ? 解決腫瘤耐藥，要明確耐藥發生的機制，在此基礎上測試新的藥物或聯合用藥策略，為患者制定個性化治療法案，確保藥物更好的發揮作用，克服或逆轉耐藥。腫瘤耐藥機制研究，可以從大規模篩選異常表達基因開始，逐步探索異?；虻姆肿訖C制、相關信號通路、與腫瘤的關系、耐受藥物的關系，從而探尋新靶點、新藥物、新的治療手段。

腫瘤免疫

? ? ? ? ? 細胞癌變過程中會產生腫瘤抗原，誘導機體產生免疫應答，清除癌變的細胞。然而癌變細胞依然能夠通過各種機制逃脫免疫系統監視，最終發展成惡性腫瘤。

? ? ? ? ? 腫瘤免疫治療目的在于使免疫系統重新識別腫瘤細胞。目前腫瘤免疫治療的方法包括：免疫檢查點抑制劑、過繼細胞治療、溶瘤病毒、癌癥疫苗、細胞因子等。抗PD-1/PD-L1/CTLA-4藥物、嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)已經應用于臨床，然而免疫檢查點抑制劑的患者響應率較低且易復發，CAR-T對實體瘤效果不佳。優化治療方案和開發新藥的研究仍然任重道遠。

腫瘤代謝

? ? ? ? ? 任何一種生命活動，都離不開相應的物質與能量基礎。腫瘤細胞的代謝是與正常細胞不同的，早在1924年，Otto Warburg發現，相較于正常細胞，腫瘤細胞攝取葡萄糖的速率更高，并且更傾向于糖酵解途徑，將葡萄糖代謝為乳酸分泌到細胞外。

? ? ? ? ? 腫瘤轉移、血管生成、耐藥、免疫逃逸、凋亡抑制等生物學特性都與其代謝息息相關?？刂颇[瘤細胞的某些代謝途徑，就有可能阻斷相應的惡性表型。

? ? ? ? 靶向腫瘤代謝成為抗腫瘤新藥研發領域備受關注的研究方向之一。靶向異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）突變的抑制劑已經分別于2017年和2019年被美國FDA批準用于攜帶有IDH2和IDH1突變的急性髓性白血病的治療。?

神經系統腫瘤

? ? ? ? ?神經腫瘤是神經系統最主要的疾患之一，包括原發性顱內腫瘤和轉移性腫瘤兩大類。

? ? ? ? ?膠質瘤是顱內最常見原發腫瘤，也是治療最為困難的惡性腫瘤之一。轉移瘤的原發部位依轉移頻率依次為肺、乳腺、胃腸和泌尿系。

缺乏特異性靶向分子、血腦屏障的存在、腫瘤異質性、化療藥物抗性、腫瘤干細胞的存在以及獨特的顱內環境是神經腫瘤研究面臨的幾項巨大挑戰。分子靶向治療、基因治療和免疫治療等新方法對晚期惡性腦膠質瘤患者的生存時間并沒有顯著的改善，惡性腦膠質瘤仍然是免疫治療的“沙漠”。目前，溶瘤病毒療法是被寄予厚望的一種神經腫瘤治療方法，已有十余種溶瘤病毒已進入或即將進入臨床實驗。

? ? ? ? 病因學研究、治療學研究，以及早期診斷和預后研究是神經腫瘤研究的三大方向。

圖1.?神經系統腫瘤研究思路

圖2.?神經系統腫瘤研究技術路線