Prp-TDP43A315T 轉基因小鼠
產品名稱： Prp-TDP43A315T 轉基因小鼠
英文名稱： Prp-TDP43A315T
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?別名：Prp-TDP43A315T
Prp-TDP43A315T?轉基因小鼠表達突變型人 TAR DNA 結合蛋白 cDNA，攜帶一個與家族性 ALS 相關的氨基酸替換。半合子小鼠發生漸進性致死型神經退行性疾病，類似于 ALS 和具有泛素聚集物的額顳葉退化癥。這些轉基因小鼠可用于研究神經肌肉和神經退行性疾病，如 ALS（Lou Gehrig 病）以及具有泛素聚集物的額顳葉退化癥。
我們的臨床前藥效檢測服務提供科學專業的、基于一系列靶點和基于表型的指標檢測結果（包括體內指標和終點指標），以用于肌萎縮側索硬化癥小鼠模型中對于設計靈活性的要求和檢測方法開發。查看完整服務平臺。
品系捐贈者
Robert H Baloh, ?Cedars Sinai Medical Center
深入了解 +
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詳情
此 Prp-TDP43A315T?轉基因半合子小鼠可存活可育，并表達突變型人 TAR DNA 結合蛋白（TARDBP? 或 TDP-43）cDNA，攜帶 N 端 Flag 標簽和 A315T 氨基酸替換，該突變與家族性肌萎縮側索硬化癥相關。受小鼠朊蛋白（PrP 或?Prnp）啟動子/增強子區域驅動，在整個神經系統中定向表達。
半合子小鼠最初創建于 C57BL/6;CBA 混合 遺傳背景之上，在約 3-4 月齡時發生漸進性步態疾病，并在約 5 月齡時死亡。對于 C57BL/6;CBA 混合 遺傳背景下的半合子小鼠，品系捐贈者報告雄鼠比雌鼠平均早約一個月死亡。由于其在杰克森實驗室持續與 C57BL/6J 進行回交，因此該品系目前是 C57BL/6J 背景的同源遺傳背景。半合子雄性小鼠和雌性小鼠的壽命差異可以被仍然存在。然而，C57BL/6J 遺傳背景的半合子雄性鼠的平均壽命約 為3.5個 月（97 +/- 11 天），比 C57BL/6;CBA 混合 遺傳背景下的半純合子雄小鼠死亡更早。在 C57BL/6J 遺傳背景下，半合子雌小鼠壽命顯著長于半合子雄[pdf]?這些小鼠中觀察到的腸道運動障礙表型可通過給小鼠飼喂膠狀食物減輕。喂食膠狀食物的小鼠可以存活，并表達漸進性運動表型，包括步態異常、去神經化的神經肌肉接頭、腓腸肌萎縮以及上下運動軸突缺失（特別是大型軸突）。(Herdewyn et. al.Mol Neuro 9:24, 2014)
半合子雄鼠的漸進性致死性神經退行性疾病表型與 ALS 和具有泛素聚集物的額顳葉退化癥 (FTLD-U) 類似。具體而言，半合子小鼠僅在特定神經元細胞群中蓄積病理性泛素化蛋白聚集物，包括額皮質層 V 錐體神經元和脊髓運動神經元，并激活局部星形膠質細胞和小膠質細胞。也觀察到上下運動神經元喪失。細胞質中的 TDP-43 聚集物未見報道。品系捐贈者未嘗試繁育純合子小鼠。
為了提供在具有充分表征的或多種遺傳背景下的攜帶所需等位基因的小鼠模型，等位基因經常被轉移到不同于其首次報道的遺傳背景上。由于?Prp-TDP43A315T??轉基因小鼠最初是在C57BL/6;CBA 混合?遺傳背景下創建的，因此?C57BL/6-同源遺傳背景下的 Prp-TDP43A315T?轉基因小鼠可能與原始小鼠具有顯著差異。如果有文獻數據，我們將在必要時修改品系描述。
開發
全長人 TAR DNA 結合蛋白（TARDBP 或 TDP-43） cDNA 序列經修飾后包含一個緊跟在起始甲硫氨酸后的 N 端 Flag 標簽以及一個與家族性 ALS 相關的 A315T 氨基酸突變。此 Flag-TDP43A315T?序列插入Mo-Prp.Xho?質粒載體上(ATCC#JHU-2)的小鼠朊蛋白（PrP?或?Prnp） 2 號和?3 號外顯子之間的?2 個特有?XhoI 位點處。將產生的 Prp-TDP43A315T?轉基因顯微注射至來自C57BL/6J x CBA 雜交小鼠的卵細胞中，并將一只首建小鼠與 C57BL/6 野生型小鼠進行回交，獲得 Prp-TDP43A315T?首建鼠品系 95。然后將這些小鼠與 C57BL/6J 近交系小鼠回交約 5 代（毛色為黑色或灰色），后續將灰色小鼠送至 杰克森實驗室。引進后，將轉基因小鼠與 C57BL/6J 近交系小鼠（貨號?000664）進行雜交以建立種群。隨后的基因組掃描顯示此品系與 C57BL/6J 約為 80% 同源。此后，將半合子小鼠繼續與 C57BL/6J 近交系小鼠回交多代，以使該品系完全同源到 C57BL/6J 遺傳背景。