腫瘤耐藥研究整體服務

腫瘤耐藥

? ? ? ?藥物治療是癌癥治療的主要方式之一，但無論是化療藥物、靶向藥物、免疫治療藥物，都有可能發生耐藥。一旦出現耐藥（尤其是多藥耐藥），癌癥進展加快或復發，最終導致治療失敗。

? ? ? ?一直以來，腫瘤耐藥都是癌癥研究的重點方向。引起腫瘤耐藥的因素多且復雜，現已知耐藥發生的機制包括腫瘤異質性、DNA損傷修復、細胞凋亡抑制、上皮間質轉化、藥物排出增加/吸收下降、藥物活性下降、藥物代謝改變、藥物靶點改變、腫瘤微環境等，這些機制可以單獨或組合發生在同一位患者身上。而表觀遺傳改變、轉運蛋白異常、非編碼RNA異常、外泌體等都可能直接或間接導致這些耐藥機制發生。

圖1.

研究思路

? ? ? ?解決腫瘤耐藥，要明確耐藥發生的機制，在此基礎上測試新的藥物或聯合用藥策略，為患者制定個性化治療法案，確保藥物更好的發揮作用，克服或逆轉耐藥。

? ? ? ?腫瘤耐藥機制研究，可以從大規模篩選異常表達基因開始，逐步探索異?；虻姆肿訖C制、相關信號通路、與腫瘤的關系、耐受藥物的關系，從而探尋新靶點、新藥物、新的治療手段。

圖2.

耐藥研究模型

服務流程

研究案例

技術路線：

數據節選：

1.舒尼替尼耐藥腎癌細胞lncARSR高表達

? ? ? ?腎癌耐藥細胞模型：藥物敏感腎癌細胞系移植裸鼠，舒尼替尼處理，取P3代小鼠腫瘤細胞，發現耐藥性明顯升高；

? ? ???篩選差異基因：lncRNA芯片檢測耐藥細胞與敏感細胞lncRNA表達，得到候選差異表達lncRNA；

? ? ? ?分子水平驗證：Northern Blot實驗證明lncARSR在耐藥腎癌細胞中高表達；

? ? ???臨床樣本驗證：RT-qPCR及原位雜交實驗證明舒尼替尼治療后復發病人樣本中lncARSR高表達；

? ? ? ?干擾lncARSR表達：構建shRNA載體，慢病毒法導入細胞；

? ? ? ?細胞功能驗證：CCK-8及克隆形成實驗證明lncARSR是腎癌細胞耐藥的必要條件；

? ? ? ?動物實驗驗證：皮下成瘤實驗證明干擾耐藥腎癌細胞lncRNA表達，可恢復其耐藥性。

圖3. （modified）

2.外泌體包裹lncARSR誘導其他細胞耐藥

? ? ???分子水平驗證：RT-qPCR證明耐藥細胞培養基中存在lncARSR，耐藥細胞外泌體相較于敏感細胞外泌體lncARSR高表達；

? ? ? ?細胞功能驗證：CCK-8實驗證明耐藥細胞外泌體可促進敏感細胞耐藥；

? ? ? ?動物實驗驗證：藥物敏感腎癌細胞皮下成瘤，瘤內注射耐藥細胞外泌體或過表達lncARSR的敏感細胞外泌體均可提高腫瘤耐藥性。

圖4. （modified）

3.lncARSR通過ceRNA機制發揮作用

? ? ? ? ?熒光素酶報告基因實驗及免疫印跡實驗證明lncARSR通過ceRNA機制，吸附miR-34a和miR-449a，而AXL和c-MET是miR-34a和miR-449a靶蛋白，過表達lncARSR將導致AXL和c-MET蛋白水平上調。

圖5. （modified）

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