一、表觀遺傳新修飾如何連接代謝與基因調控？
近年來，一系列新型組蛋白?；揎椀陌l現極大地拓展了表觀遺傳學的疆界。這些修飾的?；w直接來源于細胞代謝中間產物，從而在代謝狀態與染色質基因表達程序之間建立了直接而動態的分子橋梁。乳酸化修飾是其中代表性的一員，于2019年被首次報道。其修飾基團來源于糖酵解終產物乳酸，由乳酸衍生的乳酰基團共價連接于組蛋白賴氨酸殘基，并被證實可直接促進特定基因的轉錄。這一發現將長期以來被視為代謝廢物的乳酸，重新定位為一種重要的表觀遺傳調控分子，為核心生物學過程如巨噬細胞極化、腫瘤發生等提供了新的解釋框架。然而，乳酸化修飾在復雜病理環境，尤其是腫瘤免疫微環境中的具體調控網絡與下游效應，仍有待深入解析。
二、腫瘤微環境中乳酸如何影響浸潤髓系細胞功能？
腫瘤微環境是一個高度異質且動態變化的生態系統，其中代謝重編程是惡性腫瘤的顯著特征。癌細胞即使在氧氣充足的條件下也傾向于進行糖酵解，產生大量乳酸并分泌至細胞外，導致腫瘤微環境中乳酸顯著累積。這些高濃度的乳酸不僅是能量代謝的副產品，更作為關鍵信號分子，深刻影響浸潤其中的各類免疫細胞功能。腫瘤浸潤髓系細胞是腫瘤微環境中發揮強大免疫抑制功能的關鍵細胞群體，其功能可塑性受多種表觀遺傳機制調控。研究表明，腫瘤微環境中累積的乳酸可被髓系細胞攝取，并作為前體物質，通過尚在探索中的酶催化機制，促進組蛋白發生乳酸化修飾。這提示，腫瘤細胞通過代謝產物的“遠程操控”，可能重編程浸潤免疫細胞的表觀遺傳狀態，從而塑造利于自身生存的免疫抑制微環境。
三、組蛋白乳酸化如何上調METTL3表達？
研究證實，腫瘤微環境中的乳酸通過誘導特定組蛋白位點的乳酸化修飾，直接上調腫瘤浸潤髓系細胞內RNA N6-甲基腺苷甲基轉移酶復合體的催化核心組分METTL3的基因表達。機制上，乳酸化修飾作為一種轉錄激活標記，富集于METTL3基因的調控區域（如啟動子），通過改變染色質開放性及招募轉錄輔助因子，驅動METTL3的轉錄增強。對臨床樣本的分析顯示，在結直腸癌患者的腫瘤浸潤髓系細胞中，METTL3的表達水平顯著上調，且其高表達與患者的不良預后緊密相關。動物模型進一步提供了因果證據：特異性敲除髓系細胞中的METTL3基因，可顯著抑制小鼠體內腫瘤的生長。這確立了乳酸-組蛋白乳酸化-METTL3表達上調這一信號軸的存在及其促腫瘤功能。
四、METTL3介導的m6A修飾如何增強免疫抑制信號？
METTL3表達上調后，其催化產生的m6A RNA修飾在腫瘤浸潤髓系細胞中全局性增加。通過高通量測序結合功能驗證，研究發現Jak1 mRNA是METTL3的關鍵下游靶標。METTL3介導的m6A修飾特異地發生在Jak1 mRNA的特定區域，該修飾被m6A閱讀蛋白YTHDF1識別。YTHDF1通過促進m6A修飾mRNA的翻譯效率，顯著增強了JAK1蛋白的合成。JAK1是Janus激酶家族成員，其蛋白水平的升高導致下游信號轉導與轉錄激活因子STAT3的磷酸化被持續激活。STAT3通路是眾所周知的免疫抑制信號樞紐，其激活可驅動一系列免疫抑制相關基因的表達，從而鞏固和增強腫瘤浸潤髓系細胞的免疫抑制表型與功能。由此，乳酸化修飾通過上調METTL3，建立了一條從表觀遺傳到轉錄后調控的級聯通路，最終放大了細胞內的免疫抑制信號。
五、乳酸化如何直接增強METTL3的酶活性？
除了在轉錄水平上調METTL3的表達，乳酸化修飾還可能通過另一種更為直接的機制影響METTL3的功能。研究者在METTL3蛋白自身的鋅指結構域中，鑒定出特異的乳酸化修飾位點。蛋白的乳酸化是一種新興的非組蛋白修飾形式。METTL3蛋白的乳酸化可能通過改變其構象或電荷分布，增強其與靶標RNA分子的結合親和力或穩定性，從而直接提升其催化安裝m6A修飾的酶學效率。這構成了乳酸調控m6A修飾的雙重機制：既在轉錄水平增加“催化劑”（METTL3）的數量，又在翻譯后水平提升“催化劑”的質量與活性。這種雙重調控確保了在乳酸富集的腫瘤微環境中，m6A修飾介導的免疫抑制通路能被高效、持續地激活。