一、表觀遺傳新修飾如何連接代謝與基因調(diào)控？
近年來(lái)，一系列新型組蛋白?；揎椀陌l(fā)現(xiàn)極大地拓展了表觀遺傳學(xué)的疆界。這些修飾的?；w直接來(lái)源于細(xì)胞代謝中間產(chǎn)物，從而在代謝狀態(tài)與染色質(zhì)基因表達(dá)程序之間建立了直接而動(dòng)態(tài)的分子橋梁。乳酸化修飾是其中代表性的一員，于2019年被首次報(bào)道。其修飾基團(tuán)來(lái)源于糖酵解終產(chǎn)物乳酸，由乳酸衍生的乳?；鶊F(tuán)共價(jià)連接于組蛋白賴氨酸殘基，并被證實(shí)可直接促進(jìn)特定基因的轉(zhuǎn)錄。這一發(fā)現(xiàn)將長(zhǎng)期以來(lái)被視為代謝廢物的乳酸，重新定位為一種重要的表觀遺傳調(diào)控分子，為核心生物學(xué)過(guò)程如巨噬細(xì)胞極化、腫瘤發(fā)生等提供了新的解釋框架。然而，乳酸化修飾在復(fù)雜病理環(huán)境，尤其是腫瘤免疫微環(huán)境中的具體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與下游效應(yīng)，仍有待深入解析。
二、腫瘤微環(huán)境中乳酸如何影響浸潤(rùn)髓系細(xì)胞功能？
腫瘤微環(huán)境是一個(gè)高度異質(zhì)且動(dòng)態(tài)變化的生態(tài)系統(tǒng)，其中代謝重編程是惡性腫瘤的顯著特征。癌細(xì)胞即使在氧氣充足的條件下也傾向于進(jìn)行糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸并分泌至細(xì)胞外，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中乳酸顯著累積。這些高濃度的乳酸不僅是能量代謝的副產(chǎn)品，更作為關(guān)鍵信號(hào)分子，深刻影響浸潤(rùn)其中的各類免疫細(xì)胞功能。腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮強(qiáng)大免疫抑制功能的關(guān)鍵細(xì)胞群體，其功能可塑性受多種表觀遺傳機(jī)制調(diào)控。研究表明，腫瘤微環(huán)境中累積的乳酸可被髓系細(xì)胞攝取，并作為前體物質(zhì)，通過(guò)尚在探索中的酶催化機(jī)制，促進(jìn)組蛋白發(fā)生乳酸化修飾。這提示，腫瘤細(xì)胞通過(guò)代謝產(chǎn)物的“遠(yuǎn)程操控”，可能重編程浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)，從而塑造利于自身生存的免疫抑制微環(huán)境。
三、組蛋白乳酸化如何上調(diào)METTL3表達(dá)？
研究證實(shí)，腫瘤微環(huán)境中的乳酸通過(guò)誘導(dǎo)特定組蛋白位點(diǎn)的乳酸化修飾，直接上調(diào)腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞內(nèi)RNA N6-甲基腺苷甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體的催化核心組分METTL3的基因表達(dá)。機(jī)制上，乳酸化修飾作為一種轉(zhuǎn)錄激活標(biāo)記，富集于METTL3基因的調(diào)控區(qū)域（如啟動(dòng)子），通過(guò)改變?nèi)旧|(zhì)開放性及招募轉(zhuǎn)錄輔助因子，驅(qū)動(dòng)METTL3的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。對(duì)臨床樣本的分析顯示，在結(jié)直腸癌患者的腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞中，METTL3的表達(dá)水平顯著上調(diào)，且其高表達(dá)與患者的不良預(yù)后緊密相關(guān)。動(dòng)物模型進(jìn)一步提供了因果證據(jù)：特異性敲除髓系細(xì)胞中的METTL3基因，可顯著抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。這確立了乳酸-組蛋白乳酸化-METTL3表達(dá)上調(diào)這一信號(hào)軸的存在及其促腫瘤功能。
四、METTL3介導(dǎo)的m6A修飾如何增強(qiáng)免疫抑制信號(hào)？
METTL3表達(dá)上調(diào)后，其催化產(chǎn)生的m6A RNA修飾在腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞中全局性增加。通過(guò)高通量測(cè)序結(jié)合功能驗(yàn)證，研究發(fā)現(xiàn)Jak1 mRNA是METTL3的關(guān)鍵下游靶標(biāo)。METTL3介導(dǎo)的m6A修飾特異地發(fā)生在Jak1 mRNA的特定區(qū)域，該修飾被m6A閱讀蛋白YTHDF1識(shí)別。YTHDF1通過(guò)促進(jìn)m6A修飾mRNA的翻譯效率，顯著增強(qiáng)了JAK1蛋白的合成。JAK1是Janus激酶家族成員，其蛋白水平的升高導(dǎo)致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3的磷酸化被持續(xù)激活。STAT3通路是眾所周知的免疫抑制信號(hào)樞紐，其激活可驅(qū)動(dòng)一系列免疫抑制相關(guān)基因的表達(dá)，從而鞏固和增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞的免疫抑制表型與功能。由此，乳酸化修飾通過(guò)上調(diào)METTL3，建立了一條從表觀遺傳到轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的級(jí)聯(lián)通路，最終放大了細(xì)胞內(nèi)的免疫抑制信號(hào)。
五、乳酸化如何直接增強(qiáng)METTL3的酶活性？
除了在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)METTL3的表達(dá)，乳酸化修飾還可能通過(guò)另一種更為直接的機(jī)制影響METTL3的功能。研究者在METTL3蛋白自身的鋅指結(jié)構(gòu)域中，鑒定出特異的乳酸化修飾位點(diǎn)。蛋白的乳酸化是一種新興的非組蛋白修飾形式。METTL3蛋白的乳酸化可能通過(guò)改變其構(gòu)象或電荷分布，增強(qiáng)其與靶標(biāo)RNA分子的結(jié)合親和力或穩(wěn)定性，從而直接提升其催化安裝m6A修飾的酶學(xué)效率。這構(gòu)成了乳酸調(diào)控m6A修飾的雙重機(jī)制：既在轉(zhuǎn)錄水平增加“催化劑”（METTL3）的數(shù)量，又在翻譯后水平提升“催化劑”的質(zhì)量與活性。這種雙重調(diào)控確保了在乳酸富集的腫瘤微環(huán)境中，m6A修飾介導(dǎo)的免疫抑制通路能被高效、持續(xù)地激活。