乳腺癌是一類高度異質(zhì)性腫瘤，組織學(xué)形態(tài)和基因組差異都顯多樣化。目前基于乳腺癌基因表達(dá)譜分析提出的乳腺癌基因分型，包括luminal A, Luminal B, ERBB2+, basal-like和normal-like等亞型。盡管除了常規(guī)病理組織學(xué)檢查還有對(duì)ER, PR, HER2/ERBB2等分子標(biāo)記物的基因檢測(cè)，但是本研究之前人們還無(wú)法認(rèn)識(shí)到乳腺癌在細(xì)胞背景發(fā)生的早期現(xiàn)象。Nature在2015年12月10號(hào)的周刊報(bào)導(dǎo)了Connie Eaves及同事顯示從正常人的乳腺組織中分離出的并用單個(gè)原癌基因KRAS誘導(dǎo)的基底細(xì)胞和乳腺祖細(xì)胞能在免疫缺陷型的小鼠產(chǎn)生連續(xù)的移植、多克隆，而且不到8周就產(chǎn)生浸潤(rùn)性的導(dǎo)管腫瘤。
通過(guò)包含KRAS、PIK3CA和TP53突變的cDNA慢病毒轉(zhuǎn)染，移植后組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)檢驗(yàn)，DNA條碼檢測(cè)(通過(guò)一段短的標(biāo)準(zhǔn)DNA 片段實(shí)現(xiàn)物種的快速、準(zhǔn)確和標(biāo)準(zhǔn)化鑒定)，定量PCR和miRNA提取和測(cè)序后發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞克隆的數(shù)量和大小在兩周內(nèi)產(chǎn)生了急劇的變化，在腫瘤轉(zhuǎn)化成繼發(fā)性的階段出現(xiàn)很多新的克隆。原發(fā)性和繼發(fā)性的腫瘤都是表型異質(zhì)性的。
這個(gè)研究描述了人正常乳腺細(xì)胞惡性腫瘤化的產(chǎn)生與進(jìn)化的早期事件，四個(gè)新的發(fā)現(xiàn)帶來(lái)了新的視點(diǎn)： 首先最值得注意的發(fā)現(xiàn)是這個(gè)過(guò)程是高度多樣化，但是快速有效的。在用FACS純化過(guò)的不同類型的人乳腺上皮細(xì)胞中，用單個(gè)原癌基因KRAS就能誘導(dǎo)惡化。這個(gè)發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了原有的觀點(diǎn)：乳腺腫瘤化是個(gè)緩慢多步的過(guò)程，積累了基因和表皮組織的改變才能獲得持續(xù)生長(zhǎng)的腫瘤。
另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是2到8周內(nèi)產(chǎn)生腫瘤化的乳腺細(xì)胞在數(shù)量，表型和生長(zhǎng)情況都不同。在每一個(gè)腫瘤的檢測(cè)里表達(dá)的分子標(biāo)記ER α, PR, HER2, Ki67, EGFR, K5, K14, K8/18, MUC1 和CD44都有水平上的差異。這樣的結(jié)果顯示類似的范圍差異和發(fā)展速度的不同也可能存在于乳腺癌患者中。
第三個(gè)意料之外的發(fā)現(xiàn)是人乳腺細(xì)胞類型，對(duì)誘導(dǎo)癌化克隆產(chǎn)生的腫瘤的組織病理學(xué)和特定表達(dá)譜的缺失都有很強(qiáng)的影響。這可能是KRAS原癌基因在這些細(xì)胞中可能的轉(zhuǎn)化作用的巨大影響造成的。
第四個(gè)發(fā)現(xiàn)是在繼發(fā)性的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的克隆生長(zhǎng)的活性基本上是延遲的。這個(gè)延遲可能是生物學(xué)上決定，反應(yīng)了這些后出現(xiàn)的克隆與它們的起源的特性是一樣的，或者只是一個(gè)乳腺癌細(xì)胞系體內(nèi)傳代隨機(jī)過(guò)程的簡(jiǎn)單反應(yīng)。
這些發(fā)現(xiàn)有助于理解乳腺癌是怎樣如何快速異質(zhì)化。這樣的結(jié)果也設(shè)定了檢測(cè)它們生物異質(zhì)化的分子基礎(chǔ)的階段。現(xiàn)在看來(lái)分子標(biāo)記異質(zhì)化在乳腺癌形成的極早期就會(huì)出現(xiàn)。