實驗室的燈光見證過無數個深夜，74歲的坂口志文終于等來了來自斯德哥爾摩的電話。在這場長達三十年的科學長跑中，他發現的調節性T細胞，被譽為“免疫學最后的拼圖”。
2025年10月6日，瑞典卡羅琳醫學院宣布，將諾貝爾生理學或醫學獎授予日本科學家坂口志文及兩位美國科學家瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾，以表彰他們發現調節性T細胞及其在外周免疫耐受中的關鍵作用。
在免疫學熱衷于研究“攻擊”的年代，坂口志文卻獨自探索著“克制”的奧秘。他的科學發現不僅解釋了為什么我們的免疫系統不會攻擊自身組織，更為自身免疫疾病、癌癥治療和器官移植開辟了全新的道路。
微信圖片_2025-10-10_105556_840.png01-反?，F象，免疫學家的孤獨探索
上世紀80年代，免疫學界的主流觀點堅信，免疫系統對自身的耐受主要通過“中樞耐受”機制完成。即在胸腺這個免疫細胞的“訓練營”中，那些可能攻擊自身組織的T細胞會被提前清除。
然而，一個實驗現象卻令坂口志文陷入了深思：
切除新生小鼠的胸腺，免疫系統非但沒有變弱，反而會失控“暴走”，導致小鼠患上多種自身免疫病。
這暗示著，胸腺可能不僅輸出未來的“士兵”，還生產著能給免疫系統 “踩剎車” 的特殊細胞。
微信圖片_2025-10-10_115322_814.png啟發了坂口的實驗
在當時，免疫學界熱衷于研究如何讓免疫系統“更猛、更強、更快”，仿佛免疫系統是一輛只有加速踏板的賽車。坂口志文對“免疫抑制”的探索，顯得格格不入。
1990年，在日本九州大分縣別府的一次免疫學會議上，坂口志文報告了他發現的調節性T細胞初跡?，F場沒人相信，他講完后也沒有任何人提問。
02-漫長的等待，為”幽靈細胞“正名
面對學界的普遍質疑，坂口志文選擇了堅持。他帶著妻子前往美國，繼續探索那個被認為“不存在”的細胞。
轉機出現在美國免疫學家伊桑·謝瓦奇教授認可了他的研究后。1992年，坂口志文回到日本組建自己的實驗室。
經過三年努力，嘗試了數百種單克隆抗體后，他在1995年找到了這種T細胞亞群表面的關鍵分子CD25。CD4+CD25+ T細胞——這個如今每個免疫學學生都熟知的名字，終于讓調節性T細胞從幽靈變成了實體。
坂口志文將這群細胞命名為“調節性T細胞”（Regulatory T cells，簡稱Treg），以區別于此前飽受爭議的“抑制性T細胞”。
微信圖片_2025-10-10_130632_919.png坂口定義了一種新的T細胞類型
03-科學合力，揭開Foxp3基因奧秘
當坂口志文從細胞層面鑒定出Treg時，大洋彼岸的另外兩位科學家正從遺傳學角度逼近同一真相。
上世紀40年代，美國橡樹嶺國家實驗室的研究人員偶然發現了一個自發突變的小鼠品系——“scurfy”（意為“粗糙的”）。這些小鼠皮膚鱗屑、脾臟和淋巴結異常腫大，且壽命極短。
瑪麗·布倫科與弗雷德·拉姆斯德爾對scurfy小鼠產生了興趣。他們意識到，如果能找到導致免疫系統失控的突變基因，就可能揭示自身免疫病的核心機制。
經過數年努力，他們最終在X染色體上找到了那個決定性的突變基因——Foxp3。
更重要的是，他們與兒科醫生合作，證明了人類一種罕見的、與scurfy小鼠癥狀極其相似的X染色體連鎖自身免疫綜合征，正是由人類同源基因FOXP3的突變所引起的。
微信圖片_2025-10-10_130423_527.png布倫科和拉姆斯德爾發現多鱗屑小鼠體內的突變基因Foxp3
04-完美閉環，免疫抑制的分子機制
2003年，科學迎來了完美的匯合。坂口志文團隊很快證明，Foxp3正是調節性T細胞發育和功能的“主開關”。
三位科學家的研究構成了一場完美的科學接力：
坂口志文發現了這支神秘的“維和部隊”，并描述了它的功能；
而布倫科和拉姆斯德爾則通過精妙的遺傳學工作，找到了這支部隊的“身份證”和“總綱領”——Foxp3基因。
05-臨床應用，從實驗室到病床的曙光
Treg細胞的發現，為醫學帶來了前所未有的機遇。如今，基于Treg的療法正在多個醫學領域展開探索：
在自身免疫疾病領域，類風濕關節炎、I型糖尿病等的根本原因是免疫系統的“剎車”失靈?？茖W家們嘗試給患者注射低劑量的白細胞介素-2來促進體內Tregs的生長，或在體外將患者的Tregs分離出來進行擴增，再輸回患者體內。
在癌癥治療中，癌細胞會“收買”Tregs作為自己的“保鏢”。大量Tregs聚集在腫瘤周圍，抑制其他免疫細胞對癌細胞的攻擊?？茖W家們正在開發能夠特異性清除腫瘤內部Tregs的藥物，“拆除”腫瘤的保護墻。
在器官移植方面，通過主動調控Treg細胞，有望誘導免疫系統對移植器官產生“耐受”，從而減少甚至避免患者終身使用免疫抑制劑。
06-科學啟示，在質疑中堅守的智慧
坂口志文的科研之路，是一條孤獨而漫長的探索之路。從最初提出假設到最終獲得驗證，他花費了將近二十年。他曾笑談稱：“我20歲那年種下的種子，在40歲的時候才開出了花”。
“無人問津，才有可能是真正的原創”，復旦大學基礎醫學院教授王繼揚如此評價。科研有高度的不確定性，讓每個科研工作者做自己感興趣的研究，針對某個現象打破砂鍋問到底，必定能夠出現真正的原創性研究。
坂口志文出生于1951年的日本，父親是京都學派哲學家，母親是一位鄉村醫生。童年時期的他并沒有打算成為一名醫學研究者，與自然科學相比，他更偏愛富有人文氣息的學科。
一次偶然的免疫學講座改變了他的人生軌跡。免疫學中“識別自己，排除非己”、“免疫調節與穩態”這些理論讓他神往——他在免疫學里仿佛看到了哲學的身影。
致敬科學路上每份堅持：
如今，全球各地的實驗室和醫院正在將三位科學家的發現轉化為臨床應用。無論是飽受自身免疫性疾病折磨的患者，還是等待器官移植的病人，抑或是與癌癥抗爭的勇士，都可能從這支免疫系統的“維和部隊”中獲益。
在坂口志文那間堆滿筆記本和實驗數據的辦公室里，獎杯和合影寥寥無幾。他曾平靜地告訴記者：“我和我的Treg都是靠耐心活下來的。”
這句話背后，是三十年如一日的堅持，是對科學本質的深刻理解——真正的突破從不誕生于共識之中，而源于對異?，F象的敏銳洞察，以及對固有范式的勇敢挑戰。
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參考文獻：
[1] Popular information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2025. Wed. 8 Oct 2025. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/>
知識延伸
01.什么是Treg細胞
簡單來說，Treg細胞是一類具有免疫抑制功能的T細胞亞群。它的核心使命不是殺傷敵人，而是維持免疫耐受，防止免疫反應過度活躍，從而避免自身免疫疾病和過度的炎癥損傷。
我們可以用一個生動的比喻來理解：想象一下，免疫系統中的效應T細胞（如CD8+殺手T細胞和CD4+輔助T細胞）是“軍隊”和“警察”，負責攻擊外敵（細菌、病毒）和清除內奸（癌細胞）。但如果這支武裝力量失控，就可能會“誤傷平民”，即攻擊我們自身的健康組織，導致自身免疫?。ㄈ珙愶L濕關節炎、I型糖尿病等）。
而Treg細胞，就是這支軍隊內部的 “憲兵”或“政委” 。它們不直接參與戰斗，而是通過發出“停止攻擊”的信號，約束和調節效應T細胞的行為，確保免疫反應在精準、可控的范圍內進行，維持機體內環境的“和平與穩定”。
關鍵發現： Treg細胞的重要性在一種名為“IPEX綜合征”的罕見遺傳病中得到了印證。患者由于一個名為 FOXP3 的基因突變，導致體內無法產生功能正常的Treg細胞。其結果就是免疫系統全面失控，在嬰兒期就爆發嚴重的自身免疫病，這從反面證明了Treg細胞是不可或缺的“免疫剎車”。
02.Treg細胞的“三大來源”
根據來源的不同，Treg細胞主要分為三大類：
?胸腺來源的Treg
在胸腺中直接發育成熟。當未成熟的T細胞在胸腺接受“教育”時，那些對自身抗原親和力“過高”但又未被刪除的細胞，會被誘導分成為tTreg。專職維持自身免疫耐受，像與生俱來的“世襲貴族”，負責鎮壓針對自身成分的免疫反應。
? 外周誘導的Treg
由外周淋巴器官或組織中的常規CD4+ T細胞，在特定的抗原刺激（如在耐受性環境下接觸抗原）和細胞因子（如TGF-β, IL-2）誘導下轉化而來。主要負責對外部抗原（如食物抗原、共生菌群、過敏原等）建立耐受，同時也參與腫瘤、慢性感染等環境下的免疫抑制。像后天培養的“地方治安官”。
? 組織駐留Treg
一群長期定居在特定非淋巴組織（如脂肪、腸道、皮膚、肌肉、大腦等）中的調節性T細胞。它們不同于在血液和淋巴器官之間循環的常規Treg細胞，是專門適應并維護特定組織微環境穩態的“地方治安官”。
03.Treg細胞的作用
? 自身免疫：維持自我耐受；Foxp3缺陷導致IPEX綜合征等嚴重自身免疫疾病。
? 感染與炎癥：限制過度炎癥，防止組織損傷；在慢性病毒感染中可被功能性耗竭。
? 腫瘤：在腫瘤微環境中大量積累，抑制CD8+T細胞和NK細胞的抗腫瘤活性，常與不良預后相關。
? 代謝與組織修復：參與脂肪組織代謝、肌肉再生、組織穩態維護。