近日，有研究報道沉默SEMA4D蛋白表達可抑制胃癌細胞的增殖、自噬、上皮-間質轉化，促進胃癌細胞凋亡 [1]。早在去年，臨床免疫腫瘤學專題研討會（ASCO-SITC）就公布了靶向SEMA4D的抗體-Pepinemab，用于非小細胞肺癌臨床治療，其療效顯著，且具有良好的耐受性。SEMA4D作為新發現的重要免疫調節分子，大量數據證明SEMA4D參與到腫瘤調控過程中，且與耐藥機制密切相關。那么，什么是SEMA4D？SEMA4D在腫瘤等疾病中的研究進展如何？今天，我們一起來了解一下。

1、什么是SEMA4D？

2、SEMA4D的受體有哪些？

3、SEMA4D介導的信號通路是什么？

4、SEMA4D與哪些疾病相關？

· SEMA4D和自生免疫性疾病

· SEMA4D和腎臟相關疾病

· SEMA4D和骨相關疾病

· SEMA4D和腫瘤相關疾病

5、SEMA4D的研發藥物及臨床意義

1、什么是SEMA4D？

SEMA4D（軸突導向蛋白4D，又稱為CD100），是分子量為150 kDa的跨膜型同源二聚體蛋白，且為腦信號蛋白（Semaphorins）家族的重要成員之一 [2]。SEMA4D分子結構主要包括：SEMA結構域、富含半胱氨酸結構域（cysterine-rich domain，CRD）和免疫球蛋白結構域（immunolobulin，Ig）（圖1）[3]。SEMA和CRD結構域為Semaphorins家族所共有的結構。SEMA結構域不僅是SEMA4D蛋白進行信號轉導的分子基礎，且決定了反應的特異性。CRD結構域與細胞膜間單獨存在Ig樣結構域，為SEMA4D所特有，可直接與細胞膜結合。SEMA4D以二聚體形式存在于細胞表面，細胞活化時它可以裂解釋放出具有生物活性的可溶性蛋白SEMA4D（圖1） [3, 4]。

圖1. SEMA4D蛋白結構示意圖

*圖片來源于Chinese Journal of Clinical Oncology 出版物[3]。

SEMA4D廣泛表達于人體的多種組織和器官，在胚胎及成人組織中均有表達，其中包括非淋巴組織（心、腦和腎）和淋巴組織（脾、胸腺和淋巴結）[4, 5]。通過多種信號轉導途徑，SEMA4D在神經系統的軸突向導、免疫系統T、B細胞的活化和免疫調節等方面發揮重要的生物學功能 [6]。近年來，大量研究發現SEMA4D在許多人體腫瘤組織中高表達，且對腫瘤血管新生以及腫瘤侵襲轉移起重要作用 [7]。

2、SEMA4D的受體主要有哪些？

目前，SEMA4D主要有3個受體，分別是Plexin-B1、Plexin-B2和CD72 [8]。Plexin-B1屬于跨膜蛋白Plexins家族的重要成員之一，最初從小鼠腎臟來源的細胞上發現 [9]。Plexin-B1作為SEMA4D的高親和力受體，是形成SEMA4D受體復合物的重要組成部分。

Plexin-B1分子量為300 kDa，由全長2135氨基酸的糖蛋白構成，包括α和β兩個亞基 [9]。Plexin-B1在多種組織中表達，如消化系統、甲狀腺、前列腺等 [9]。SEMA4D結合Plexin-B1后，可使Met酪氨酸激酶活化（圖2）。SEMA4D、Plexin-B1和Met形成復合物，激活下游信號通路，參與血管形成、細胞侵襲以及細胞遷移等生物學活動 [10]。

除了高親和力受體Plexin-B1，SEMA4D可與低親和力受體CD72和Plexin-B2結合（圖2）。CD72為分子量45 kDa的Ⅱ型跨膜蛋白，其屬于C型凝集素超家族 [11]。CD72主要表達于免疫細胞，如B細胞、APC及肥大細胞等 [12]。在人肥大細胞中，CD72/SEMA4D復合物，能抑制肥大細胞增殖、趨化因子和細胞因子的產生 [6, 13]。另外，Plexin-B2也屬于跨膜蛋白Plexins家族，其分子量為240 kDa，存在于各種組織中 [14]。大量研究發現，SEMA4D通過結合高親和受體Plexin-B1參與免疫反應、神經生長、骨生長、血栓形成以及腫瘤血管新生等 [6]。

圖2. SEMA4D與不同的受體結合

*圖片來源于Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 出版物[15]。

3、SEMA4D介導的信號通路是什么？

目前的研究主要集中在SEMA4D結合高親和受體Plexin-B1介導的信號通路。如圖3所示，SEMA4D結合Plexin-B1受體后，活化ERBB2、Met或者RON酪氨酸激酶途徑，激酶活化后可誘導ERBB2、Met和RON下游的信號分子（比如Gab1和Shc）的磷酸化 [16]。ERBB2、Met或RON信號激活是SEMA4D/Plexin-B1介導細胞增殖、遷移和侵襲的條件 [17, 18]。在腫瘤細胞中，血管生成是惡性腫瘤侵襲轉移的重要環節。SEMA4D與Plexin-B1結合后促使一系列級聯式反應發生，從而介導腫瘤血管生成，但其具體過程仍然存在爭議。

圖3. SEMA4D結合Plexin-B1激活下游通路

*圖片來源于Molecular Cancer 出版物[16]。

有研究認為SEMA4D，借助受體Plexin-B1，通過Rho信號轉導途徑促進血管生成（圖3） [16]。另外有研究認為，SEM4D的促血管生成作用是通過Met激活，繼而在酪氨酸磷酸化的過程中實現的 [19]。總而言之，SEMA4D通過結合高親和受體Plexin-B1，可激活下游信號轉導途徑，引起細胞的增殖和遷移的變化，進而發揮其生物學功能。

4、SEMA4D與哪些疾病相關？

4.1 SEMA4D和自生免疫性疾病

SEMA4D作為一種具有免疫特異性的分泌和膜結合蛋白，其在少突膠質細胞遷移、中樞神經系統炎癥和神經系統變性中起重要作用。SEMA4D或SEMA4D/Plexin-B1表達發生異常，可能造成中樞神經系統相關疾病，如神經炎癥性脫髓鞘病 [4]、多發性硬化癥等 [20]。

4.2 SEMA4D和腎臟相關疾病

除了神經系統，SEMA4D在腎小管中表達，調控腎臟免疫機制。采用實驗性免疫復合物（IC）腎小球腎炎模型，發現高表達的SEMA4D，能增強T細胞和B細胞的應答反應，引起腎小球損傷，導致腎小球腎炎。SEMA4D的受體Plexin-B1在腎小管和腎小球中均有表達，研究發現，SEMA4D/Plexin-B1復合物可能是引起腎臟巨噬細胞募集，誘導腎炎的重要機制 [21]。

4.3 SEMA4D和骨相關疾病

眾多研究顯示，SEMA4D表達于破骨細胞，其高親和受體Plexin-B1在成骨細胞中表達 [22]。研究提示，破骨細胞上表達的SEMA4D結合成骨細胞上的Plexin-B1，可上調RhoA蛋白表達，下調IGF-1蛋白表達，從而抑制骨形成。采用骨質疏松的動物模型中，SEMA4D特異性抗體處理可防止骨丟失，改善骨質疏松 [22]。

4.4 SEMA4D和腫瘤相關疾病

越來越多的研究表明，SEMA4D在腫瘤細胞中高表達，包括頭頸鱗狀細胞癌 [23]、肺癌 [24]、胃癌 [25]、乳腺癌 [26]、骨肉瘤 [27]、卵巢癌 [28]和宮頸癌 [29]。SEMA4D作為重要的促血管生成因子，通過促進血管生成而發揮對腫瘤的促進作用。

研究發現，在頭頸鱗狀細胞癌中，SEMA4D/Plexin-B1高表達，誘導內皮細胞的遷移，促進腫瘤新生血管生成介導癌細胞發生轉移；敲低SEMA4D表達，能顯著抑制癌細胞的生長或轉移 [23]。另外，采用乳腺癌成瘤模型，發現腫瘤微環境中SEMA4D的下調，能抑制微血管形成能力和轉移能力 [26]。

此外，在肺癌和胃癌中，有高水平的SEMA4D和Plexin-B1，沉默SEMA4D表達，能顯著地抑制腫瘤細胞增殖 [24, 25]。在卵巢癌及骨肉瘤中，高表達SEMA4D的患者，其無疾病進展生存期及總生存期縮短 [27, 28]。在宮頸癌中，下調SEMA4D表達能改善患者總生存時間 [29]。

SEMA4D的研究還見于前列腺癌、結腸癌、B細胞型非霍奇金淋巴瘤和嗜神經性惡性腫瘤等 [30-32]。因此，進一步研究SEMA4D在各腫瘤中的表達和作用機制，將對腫瘤的發病機制、治療和預防等具有重要的意義。

5、SEMA4D的研發藥物及臨床前景

越來越多的證據表明，SEMA4D在神經系統、免疫調節、血管生成、腫瘤侵襲轉移等方面均起著重要作用。來自藥渡的近期數據顯示，靶向SEMA4D的在研臨床藥物，僅有美國Vaccinex公司的Pepinemab（派比奈單抗）。Pepinemab是一種人源化單抗，可靶向并阻斷SEMA4D的信號活動，克服免疫排斥和骨髓抑制的耐藥機制，其適應癥為頭頸鱗狀細胞癌，非小細胞肺癌、阿爾茨海默病、多發性硬化等。臨床數據表明，在治療晚期非小細胞肺癌中，SEMA4D抗體Pepinemab取得了重大進展，其耐受性良好，具有強大的抗腫瘤活性 [1]。

更為重要的是，隨著對SEMA4D的受體和信號轉導研究的深入，大量數據證明SEMA4D是參與免疫相關疾病的重要分子。近年來，免疫治療早治療早受益的觀點已經被臨床普遍接受。但免疫治療的耐藥往往會限制患者的療效。因此，耐藥治療方案已逐漸成為免疫治療的重要研究方向。另外，有研究提示，在臨床前動物模型中，SEMA4D抗體與免疫檢查點抑制劑（包括抗CTLA-4、抗LAG3、抗PD-L1、抗TGFβ）聯合用藥時，可增強T細胞的浸潤和活化，并導致持久的腫瘤消退 [33-35]。

SEMA4D作為一個新星的免疫調節分子，SEMA4D高表達提示腫瘤細胞惡性程度較高，而之前的研究也表示SEMA4D表達強弱預示著血管生成能力的強弱，因此SEMA4D有望作為抗腫瘤治療的靶標。目前國內外僅Pepinemab在研臨床藥物，具有較大的開發潛力。我們期待在不久的未來，研究者們能夠研發出針對SEMA4D為靶點的藥物。

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