引用自N Engl J Med 2020; 383:180-181
麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院和麻省總醫(yī)院的研究人員于7月8日宣布發(fā)現(xiàn)了一種突破性的新基因治療方案，用于治療神經(jīng)退行性疾病ALS。肌萎縮性側(cè)索硬化癥 （Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），也稱(chēng)盧伽雷（Lou Gehrig）病， 是一種由上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元慢性變性引起的異質(zhì)性疾病，患者通常會(huì)在發(fā)病后5年之內(nèi)會(huì)因呼吸衰竭而死亡。英國(guó)著名物理學(xué)家斯蒂芬?威廉?霍金在21歲的時(shí)候患上此病，這也導(dǎo)致了他之后的癱瘓與不幸離世。遺傳因素占該疾病誘因的一半以上，有多達(dá)15％ 的ALS患者有ALS家族史或額顳癡呆家族史。在歐洲家族性ALS患者中， 編碼超氧化物歧化酶1 （SOD1）的基因變異占家族性ALS患者的13％至20％， 而剩余絕大部分的家族性ALS患者具有C9orf72，TDP43和FUS基因變異的其中一種。
(引用自 www.als.org)
研究人員在1993年首次發(fā)現(xiàn)SOD1的基因突變與ALS相關(guān)，此后二十年轉(zhuǎn)基因模型的不斷發(fā)展使人們對(duì)有效的ALS治療方案的提出保持樂(lè)觀態(tài)度。已有證據(jù)表明，在SOD1小鼠模型中，人為調(diào)控 SOD1的表達(dá)可能對(duì)具有致病突變的ALS具有積極地治療作用。初步證據(jù)表明，原始種SOD1的錯(cuò)誤折疊可能會(huì)在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中產(chǎn)生類(lèi)似于朊病毒的擴(kuò)散，從而導(dǎo)致散發(fā)性ALS發(fā)病。
在期刊原文中，兩組研究人員探討了下調(diào)在ALS和SOD1突變患者中的SOD1表達(dá)的潛在治療優(yōu)勢(shì)。Miller et al. 發(fā)表了鞘內(nèi)注射tofersen的早期試驗(yàn)的結(jié)果，旨在利用這種反義寡核苷酸藥物來(lái)降低突變型SOD1的表達(dá)。在該試驗(yàn)中，研究人員隨機(jī)分配48位患者接受4種遞增劑量的tofersen或無(wú)效對(duì)照劑之一。 雖然無(wú)法直接從該實(shí)驗(yàn)中測(cè)量藥效，研究人員測(cè)量了包括腦脊液（CSF）中的SOD1表達(dá)水平和神經(jīng)絲水平在內(nèi)的指標(biāo)以觀察tofersen的初步治療效果。測(cè)量結(jié)果顯示高劑量組的腦脊液中SOD1水平有所降低；同時(shí)，接受了tofersen患者的腦脊液中神經(jīng)絲水平也降低了，這說(shuō)明了tofersen的靶向參與減少神經(jīng)退行的治療作用。
在事后分析中，研究人員根據(jù)與該疾病快速擴(kuò)增相關(guān)的SOD1突變變異體存在與否，將患者分為兩個(gè)亞組。研究結(jié)果表明，與未經(jīng)快速擴(kuò)增突變的患者相比，具有快速擴(kuò)增突變的患者腦脊液中神經(jīng)絲水平下降可能更大。如果這些發(fā)現(xiàn)在后續(xù)階段的3期試驗(yàn)中得到證實(shí)，那么這項(xiàng)研究可能為一部分ALS人群帶來(lái)第一種有效的基因治療方法。另外，神經(jīng)絲水平的降低也可能為將來(lái)的實(shí)驗(yàn)提供生物標(biāo)記。
使用不同的基因沉默模型，Miller et al. 記錄了一項(xiàng)概念驗(yàn)證性研究，涉及兩名患者。這些患者接受鞘內(nèi)注射一劑劑量包埋在靶向SOD1的腺相關(guān)病毒載體 （AAV） 中的micro-RNA。盡管這兩位患者的腦脊液中SOD1蛋白水平均沒(méi)有像先前實(shí)驗(yàn)中一樣的實(shí)質(zhì)性改變，其中一名患者標(biāo)本的事后研究指出，脊髓組織中SOD1水平受到抑制。這項(xiàng)研究反映了病毒介導(dǎo)的鞘內(nèi)注射microRNA治療具有SOD1突變的患者ALS的潛力，但是需要進(jìn)一步的工作來(lái)確定是否可以實(shí)現(xiàn)生物學(xué)和臨床藥效。
兩項(xiàng)研究均表明了可能與單突變基因相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病精確治療方法， 但是這些研究并不能提供足以證明藥效的直接證據(jù)，并且基于功能狀態(tài)量表的斜率（在ALS試驗(yàn)中廣泛使用的一種指標(biāo)）來(lái)預(yù)測(cè)進(jìn)展速度可能并不準(zhǔn)確。關(guān)于所有SOD1突變的致病性的問(wèn)題尚未被解決。即使已發(fā)現(xiàn)有200多個(gè)基因變異與SOD1- ALS相關(guān)，但只有極少數(shù)人確定了部分基因變異的致病性。如果我們假設(shè)該方案僅限于治療因SOD1折疊錯(cuò)誤而導(dǎo)致ALS的患者，則將需要提供所有SOD1變體的致病性證據(jù)，以確保正確選擇最有可能從治療中受益的患者。錯(cuò)誤折疊的SOD1引起散發(fā)性ALS的系統(tǒng)研究尚未建立，在沒(méi)有此類(lèi)證據(jù)的情況下，最好謹(jǐn)慎地推斷超出遺傳因素以外的發(fā)現(xiàn)或結(jié)論。
同時(shí)，遺傳性ALS的其他療法也處于早期的臨床和臨床前階段。這些療法包括將反義寡核苷酸治療用與治療ALS、C9orf72和遺傳修飾因子ATXN2相關(guān)的和額顳癡呆。這些進(jìn)展標(biāo)志著ALS基因治療的新開(kāi)端，為患有這種致命疾病的患者提供了新的希望。
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