引用自N Engl J Med 2020; 383:180-181

麻省大學醫學院和麻省總醫院的研究人員于7月8日宣布發現了一種突破性的新基因治療方案，用于治療神經退行性疾病ALS。肌萎縮性側索硬化癥 （Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），也稱盧伽雷（Lou Gehrig）病， 是一種由上下運動神經元慢性變性引起的異質性疾病，患者通常會在發病后5年之內會因呼吸衰竭而死亡。英國著名物理學家斯蒂芬?威廉?霍金在21歲的時候患上此病，這也導致了他之后的癱瘓與不幸離世。遺傳因素占該疾病誘因的一半以上，有多達15％ 的ALS患者有ALS家族史或額顳癡呆家族史。在歐洲家族性ALS患者中， 編碼超氧化物歧化酶1 （SOD1）的基因變異占家族性ALS患者的13％至20％， 而剩余絕大部分的家族性ALS患者具有C9orf72，TDP43和FUS基因變異的其中一種。

(引用自 www.als.org)

研究人員在1993年首次發現SOD1的基因突變與ALS相關，此后二十年轉基因模型的不斷發展使人們對有效的ALS治療方案的提出保持樂觀態度。已有證據表明，在SOD1小鼠模型中，人為調控 SOD1的表達可能對具有致病突變的ALS具有積極地治療作用。初步證據表明，原始種SOD1的錯誤折疊可能會在運動神經元中產生類似于朊病毒的擴散，從而導致散發性ALS發病。

在期刊原文中，兩組研究人員探討了下調在ALS和SOD1突變患者中的SOD1表達的潛在治療優勢。Miller et al. 發表了鞘內注射tofersen的早期試驗的結果，旨在利用這種反義寡核苷酸藥物來降低突變型SOD1的表達。在該試驗中，研究人員隨機分配48位患者接受4種遞增劑量的tofersen或無效對照劑之一。 雖然無法直接從該實驗中測量藥效，研究人員測量了包括腦脊液（CSF）中的SOD1表達水平和神經絲水平在內的指標以觀察tofersen的初步治療效果。測量結果顯示高劑量組的腦脊液中SOD1水平有所降低；同時，接受了tofersen患者的腦脊液中神經絲水平也降低了，這說明了tofersen的靶向參與減少神經退行的治療作用。

在事后分析中，研究人員根據與該疾病快速擴增相關的SOD1突變變異體存在與否，將患者分為兩個亞組。研究結果表明，與未經快速擴增突變的患者相比，具有快速擴增突變的患者腦脊液中神經絲水平下降可能更大。如果這些發現在后續階段的3期試驗中得到證實，那么這項研究可能為一部分ALS人群帶來第一種有效的基因治療方法。另外，神經絲水平的降低也可能為將來的實驗提供生物標記。

使用不同的基因沉默模型，Miller et al. 記錄了一項概念驗證性研究，涉及兩名患者。這些患者接受鞘內注射一劑劑量包埋在靶向SOD1的腺相關病毒載體 （AAV） 中的micro-RNA。盡管這兩位患者的腦脊液中SOD1蛋白水平均沒有像先前實驗中一樣的實質性改變，其中一名患者標本的事后研究指出，脊髓組織中SOD1水平受到抑制。這項研究反映了病毒介導的鞘內注射microRNA治療具有SOD1突變的患者ALS的潛力，但是需要進一步的工作來確定是否可以實現生物學和臨床藥效。

兩項研究均表明了可能與單突變基因相關的神經退行性疾病精確治療方法， 但是這些研究并不能提供足以證明藥效的直接證據，并且基于功能狀態量表的斜率（在ALS試驗中廣泛使用的一種指標）來預測進展速度可能并不準確。關于所有SOD1突變的致病性的問題尚未被解決。即使已發現有200多個基因變異與SOD1- ALS相關，但只有極少數人確定了部分基因變異的致病性。如果我們假設該方案僅限于治療因SOD1折疊錯誤而導致ALS的患者，則將需要提供所有SOD1變體的致病性證據，以確保正確選擇最有可能從治療中受益的患者。錯誤折疊的SOD1引起散發性ALS的系統研究尚未建立，在沒有此類證據的情況下，最好謹慎地推斷超出遺傳因素以外的發現或結論。

同時，遺傳性ALS的其他療法也處于早期的臨床和臨床前階段。這些療法包括將反義寡核苷酸治療用與治療ALS、C9orf72和遺傳修飾因子ATXN2相關的和額顳癡呆。這些進展標志著ALS基因治療的新開端，為患有這種致命疾病的患者提供了新的希望。

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