2025年1月13日，國(guó)家藥監(jiān)局核查中心重磅發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)檢查指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》），這一指南為細(xì)胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域帶來(lái)了重要的規(guī)范與指引。一方面，它為細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供了明確的操作規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，有助于企業(yè)提高生產(chǎn)管理水平和產(chǎn)品質(zhì)量；另一方面，也為監(jiān)管部門(mén)提供了科學(xué)、規(guī)范的檢查依據(jù)，使市場(chǎng)監(jiān)管更具針對(duì)性和有效性。
《指南》從質(zhì)量管理、廠房與設(shè)施設(shè)備、物料及產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、包裝和標(biāo)簽、產(chǎn)品追溯系統(tǒng)、供者材料與醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理幾個(gè)方面都進(jìn)行了細(xì)致且嚴(yán)格的規(guī)范。下文將圍繞細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及控制、質(zhì)量控制的相關(guān)條例展開(kāi)解讀，并為生產(chǎn)企業(yè)提供泰林系統(tǒng)解決方案，助力企業(yè)更好地理解和應(yīng)用《指南》。
生產(chǎn)工藝及控制
《指南》中列舉了2種細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)流程示意圖，但不同細(xì)胞治療產(chǎn)品工藝存在差異，檢查員應(yīng)按照注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件批準(zhǔn)的工藝開(kāi)展檢查。需強(qiáng)調(diào)的是，細(xì)胞治療產(chǎn)品為無(wú)菌生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)的無(wú)菌保證及控制尤其重要。同時(shí)，生產(chǎn)過(guò)程用到大量一次性無(wú)菌耗材，關(guān)鍵耗材使用前應(yīng)確認(rèn)其完整性，并關(guān)注對(duì)耗材可見(jiàn)異物的控制措施。
隔離器是細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的常見(jiàn)設(shè)備，是無(wú)菌生產(chǎn)的必要條件，《指南》中對(duì)隔離器的要求主要包括以下幾個(gè)方面：
1、設(shè)備構(gòu)成與內(nèi)部環(huán)境：一般含操作艙和傳遞艙；隔離器內(nèi)部環(huán)境應(yīng)達(dá)到A級(jí)潔凈度級(jí)別，關(guān)鍵區(qū)域有初始?xì)饬鞅Ｗo(hù)；
2、性能確認(rèn)：需對(duì)隔離器性能進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)狀態(tài)應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)工藝需求相符合；
3、環(huán)境監(jiān)測(cè)：制定環(huán)境監(jiān)測(cè)措施，操作艙體內(nèi)實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)有記錄并可追溯；
4、清潔消毒與檢查：每批次生產(chǎn)前，對(duì)隔離器內(nèi)艙體進(jìn)行消毒和清潔；定期檢查隔離器的密封完整性；按要求進(jìn)行手套完整性測(cè)試；關(guān)注批次間切換的防污染措施及有效性評(píng)估；
5、無(wú)菌狀態(tài)維持時(shí)長(zhǎng)：應(yīng)確認(rèn)隔離器的無(wú)菌狀態(tài)維持時(shí)長(zhǎng)。
細(xì)胞制備隔離器
泰林細(xì)胞制備隔離器是專(zhuān)門(mén)用于細(xì)胞產(chǎn)品制備，并滿足GMP無(wú)菌化生產(chǎn)要求的密閉式集成化操作系統(tǒng)，可代替?zhèn)鹘y(tǒng)GMP實(shí)驗(yàn)室，集成細(xì)胞分離、激活、修飾、擴(kuò)增、觀察、收集分裝等功能設(shè)備，并為細(xì)胞產(chǎn)品提供持續(xù)的無(wú)菌操作環(huán)境。包括全過(guò)程A級(jí)潔凈環(huán)境、一鍵式正負(fù)壓操作模式切換、全方位H2O2消毒、數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)監(jiān)控可追溯、21天長(zhǎng)時(shí)間無(wú)菌環(huán)境維持等功能，可完美適配《指南》要求。
蜂巢培養(yǎng)箱是由蜂巢式多工位模塊和配套的培養(yǎng)箱組成，為細(xì)胞培養(yǎng)的常用設(shè)備，在《指南》中也有較詳細(xì)的闡述，主要包括設(shè)備構(gòu)成與內(nèi)部環(huán)境要求、設(shè)備電源要求、氣源要求、參數(shù)和性能的確認(rèn)等。
蜂巢式細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)
泰林蜂巢式細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)滿足GMP無(wú)菌化生產(chǎn)要求，為細(xì)胞產(chǎn)品提供高智能化持續(xù)的無(wú)菌培養(yǎng)環(huán)境。蜂巢式細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)為轉(zhuǎn)運(yùn)升降小車(chē)和蜂巢式細(xì)胞培養(yǎng)站組合，可滿足大規(guī)模、多樣本量的細(xì)胞培養(yǎng)要求。泰林蜂巢式培養(yǎng)箱箱門(mén)為充氣密封形式，對(duì)接滅菌采用VHP自動(dòng)滅菌，培養(yǎng)過(guò)程可直接觀察，方形培養(yǎng)箱可實(shí)現(xiàn)高空間利用率；配備轉(zhuǎn)運(yùn)小車(chē)一鍵升降靈活對(duì)接，保障全流程無(wú)菌。此外，該系統(tǒng)滿足系統(tǒng)控制和環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)實(shí)時(shí)記錄并儲(chǔ)存、生產(chǎn)培養(yǎng)全過(guò)程的數(shù)據(jù)可追溯、識(shí)別每個(gè)獨(dú)立培養(yǎng)單元并可進(jìn)行批次管理等功能。
泰林細(xì)胞制備隔離器與蜂巢式細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)組合為泰林細(xì)胞制備工作站，專(zhuān)用于細(xì)胞產(chǎn)品的培養(yǎng)和制備，符合中國(guó)GMP細(xì)胞治療產(chǎn)品的附錄、中國(guó)GMP無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)、中國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與技術(shù)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則、FDA/EMA/NMPA和ISO/PDA/USA/中國(guó)藥典等法規(guī)的要求。
質(zhì)量控制
細(xì)胞治療產(chǎn)品是一類(lèi)“活細(xì)胞藥物”，具有起始細(xì)胞來(lái)源及類(lèi)型多樣、批次規(guī)模小、全程無(wú)菌生產(chǎn)、最終制劑成品批量小、臨床使用需求急迫等特點(diǎn)，故細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量特征有別于其他化學(xué)藥品和生物制品。
無(wú)菌檢查是細(xì)胞治療產(chǎn)品的必要質(zhì)量檢驗(yàn)項(xiàng)目，其主要檢測(cè)方法包括藥典法、ATP生物發(fā)光法、固相細(xì)胞術(shù)和呼吸信號(hào)法等。《9406細(xì)胞類(lèi)制品微生物檢查指導(dǎo)原則》中指出，由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上有條件地采用快速微生物檢查法替代經(jīng)典無(wú)菌檢查法（藥典法）已成為安全性質(zhì)控的必要手段，該指導(dǎo)原則也將呼吸信號(hào)法作為快速微生物檢查的推薦方法。
無(wú)菌檢查隔離器
無(wú)菌檢查隔離器可為無(wú)菌操作提供GMP A級(jí)環(huán)境，最大程度減少微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。泰林新一代隔離器產(chǎn)品—TECHLEAD®CST系列無(wú)菌隔離器，采用全新一代VHPS滅菌技術(shù)，實(shí)現(xiàn)過(guò)氧化氫濃度和飽和度可控，縮短了傳遞艙和操作艙滅菌時(shí)間，創(chuàng)造持續(xù)的GMP A級(jí)潔凈環(huán)境；優(yōu)化氣流處理系統(tǒng)設(shè)計(jì)，排殘時(shí)間縮短；依據(jù)GAMP5指南設(shè)計(jì)的智能化控制系統(tǒng)，新增多項(xiàng)監(jiān)測(cè)參數(shù)，具有多級(jí)定制化權(quán)限控制；可集成如快速滅菌傳遞艙、集菌儀等功能模塊和配置。符合中國(guó)GMP和中國(guó)藥典以及EUGMP/FDA cGMP/USP-NF要求。
全自動(dòng)無(wú)菌檢查培養(yǎng)系統(tǒng)
泰林全自動(dòng)無(wú)菌檢查培養(yǎng)系統(tǒng)，基于呼吸信號(hào)法，是細(xì)胞制品快速無(wú)菌檢查的不二之選。該系統(tǒng)可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)培養(yǎng)器底部感應(yīng)器顏色的變化（由微生物代謝產(chǎn)生的CO2引起），計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行分析并轉(zhuǎn)換為生長(zhǎng)信號(hào)，采用專(zhuān)用算法來(lái)判斷無(wú)菌檢查結(jié)果。該系統(tǒng)最快可在8小時(shí)內(nèi)獲得陽(yáng)性判讀結(jié)果；支持直接接種法和薄膜過(guò)濾法；2~3個(gè)培養(yǎng)室，具有單獨(dú)控溫模塊；針對(duì)含抗生素類(lèi)檢品提供專(zhuān)用培養(yǎng)瓶以有效避免假陰性風(fēng)險(xiǎn)。符合中國(guó)藥典<9406>細(xì)胞類(lèi)制品微生物檢查指導(dǎo)原則和USP/EP/FDA相關(guān)法規(guī)要求。
總結(jié)
《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)檢查指南》的正式發(fā)布，無(wú)疑是細(xì)胞治療領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑，它為整個(gè)行業(yè)筑牢了規(guī)范基石，從生產(chǎn)到質(zhì)量把控，全方位引領(lǐng)著細(xì)胞治療產(chǎn)品行業(yè)走向標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)化。而泰林的一系列系統(tǒng)解決方案都精準(zhǔn)契合《指南》要求，為細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供了有力支持，助力企業(yè)在滿足法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量與生產(chǎn)效率，共同推動(dòng)細(xì)胞治療產(chǎn)品行業(yè)穩(wěn)健前行。