在上一篇（文章回顧請戳這里：梳理|NK細胞免疫療法在研企業（一））中，我們梳理了十家NK細胞療法在研企業，今天我們一同關注剩余十二家的研究情況。閑話不多敘，直接看后文。
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十一、 Artiva Biotherapeutics
成立于2019年，位于美國圣地亞哥，是一家私人生物技術公司，致力于開發用于治療血液系統癌癥或實體瘤的現成的同種異體NK細胞療法。2021年1月28日，Artiva Biotherapeutics宣布與默克公司達成獨家全球合作和許可協議，以開發候選CAR-NK細胞療法，交易額將高達4500萬美金。其在研產品包括AB-101、AB-201、AB-MK-001、AB-MK-001等。
圖|?Artiva Biotherapeutics研管線（來自其官網）
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十二、 Cytovia Therapeutics
成立于2019年，是一家致力于開發NK細胞免疫療法的新興生物制藥公司。Cytovia已獲得多項先進技術，包括用于NK細胞治療的誘導多能干細胞(iPSC)平臺、基因編輯的嵌合抗原受體(CAR)以增強對NK細胞的靶向性、以及NK engager多功能抗體，圍繞iPSC來源的CAR-NK細胞治療項目，Cytovia目前有7個，都處于臨床前階段，靶點包括EGFRvIII/EGFR、GPC3、CD38。同時，Cytovia積極尋求合作伙伴，如美國國立衛生研究院（NIH）下屬的國家癌癥研究所、CytoImmune Therapeutics、美國加州大學舊金山分校（UCSF）和紐約干細胞基金會等，試圖整合各個技術平臺優勢，加速項目進程。例如，2020年1月，Cytovia和UCSF達成了一項為期3年的研究合作關系，利用精確基因編輯技術（CRISPR/Cas9 ），以提高NK細胞或CAR-NK細胞的性能、安全性和持久性 。
?圖|?Cytovia Therapeutics研管線（來自其官網）
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十三、 ONK Therapeutics
成立于2015年，位于愛爾蘭戈爾韋，是一家現貨型NK細胞療法生物技術公司，致力于優化血液惡性腫瘤和實體瘤的下一代雙靶點NK細胞療法。該公司利用自己獨特的死亡受體（DR5）TRAIL變體聯合CD19或CD38，TRAIL激活死亡受體途徑，除了CAR介導的顆粒酶殺傷外，還能再次增加對癌細胞的殺傷作用。目前有4個在研項目，用于治療血液病或實體瘤 。
圖|?ONK Therapeutics研管線（來自其官網）
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十四、 Zelluna Immuotherapy
成立于2016年，位于挪威奧斯陸，是一家私人生物制藥公司，致力于開發T細胞受體（TCR）指導的自然殺傷（NK）細胞免疫療法治療實體瘤。該公司將廣泛的TCR目標范圍與同種異體NK細胞的功效相結合，以產生用于治療實體癌的TCR-NK產品，該公司獨特的專有技術平臺可使工程NK細胞表達所需的TCR和CD3，CD3構成了通過TCR進行信號轉導的關鍵要素，可基于TCR的特異性靶向殺死癌細胞，或根據固有的NK細胞識別殺死癌細胞。2019年11月，首次披露其候選藥物ZI-H04——新型的靶向hTERT的基于MHC II類限制TCR的細胞療法，用于實體瘤治療。
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十五、 Indapta Therapeutics
成立于2017年，位于美國舊金山的一家生物技術公司，致力于研發現成的同種異源FcRγ缺陷型自然殺傷（G-NK）細胞療法治療多種類型的癌癥。當單克隆抗體與腫瘤靶細胞和G-NK細胞上的Fc受體結合后，釋放出比常規NK細胞更多的免疫刺激細胞因子和殺傷細胞酶，直接殺傷腫瘤細胞，導致腫瘤細胞死亡。
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十六、 Affimed Therapeutics
成立于2000年，位于德國海德堡，是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于癌癥免疫療法研究，候選產品也是以腫瘤免疫領域為主。Affimed公司開發的ROCK(重定向優化細胞殺傷)技術平臺能夠快速發掘同時與NK/T細胞和腫瘤細胞表面抗原結合的多特異性抗體，抗體通過與NK/T細胞表面的特定抗原和腫瘤細胞表面抗原結合，將NK/T細胞招募到腫瘤細胞附近，促進其殺傷作用。Affimed還擁有獨特的新一代多特異性抗體技術——串聯多抗TandAbs，能通過結合CD14A（FcyRlllA）招募NK細胞，提高特異性和溶瘤效果 。
圖|Affimed Therapeutics NK細胞療法研管線（來源Affimed官網）
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十七、 GT Biopharma
位于美國加利福尼亞州，是一家臨床階段免疫腫瘤的生物科技公司，于2021年2月11日上市，致力于基于其特有的三特異性NK細胞結合?(TriKE)平臺和四特異性NK細胞結合?(TetraKEs)平臺開發腫瘤免疫創新療法?；赥riKE平臺的候選產品是一種蛋白質免疫結合器，與NK細胞結合，并以腫瘤細胞為靶點，而同一種TriKE蛋白會刺激NK細胞生長因子IL-15，從而顯著增加針對腫瘤免疫治療的細胞數量。這有可能成為一種現成的治療方法，這將在成本和效率上是革命性發展。2019年10月22日，明尼蘇達大學公布了TriKE殺死非小細胞肺癌腫瘤細胞的結果。GTB-3550是該公司首個三特異性NK細胞Engager (TriKE?)候選產品，最初用于治療AML。GTB-3550是一種單鏈、三特異性的scFv重組融合蛋白偶聯物，由抗CD16和抗CD33抗體重鏈和輕鏈的可變區域以及一種改良的IL-15組成。NK細胞因子刺激IL-15并提供自我維持的信號，激活NK細胞，增強其殺傷能力。
圖|?GT Biopharma研管線（來源其官網）
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十八、 Glycostem Therapeutics
成立于2007年，位于荷蘭北布拉班特省，致力于開發干細胞衍生的 NK 細胞并將其作為抗癌藥物，該公司開展了多種 NK 細胞療法的開發管線。oNKord ??是公司正在開發中的用于輸注的NK細胞制劑，用于治療血液系統惡性腫瘤和實體瘤，產品代號為GTA002。為近一步綜合發展布局了 CAR-NK細胞與TCR-NK 細胞領域，如viveNKTM，主要包括GTA102、GTA103、GTA104、GTA201四款產品，其中針對直腸癌與白血病的CAR-NK 產品研發已進行到臨床前研究階段，針對惡性膠質瘤的CAR-NK產品處在早期開發階段，而TCR-NK 產品正處于早期開發階段。
圖?| Glycostem Therapeutics研發管線（來源其官網）
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十九、 Kyowa Kirin
成立于1907年，是一家聚焦腫瘤學、腎病學、中樞神經系統和免疫學等核心治療領域的綜合性日本藥企，擁有可增強 ADCC 作用從而提高 NK 細胞療法療效的藥物Mogamulizumab。Mogamulizumab是典型的 Fc 端優化的抗體。于2012 年 3 月 30 日獲日本厚生勞動省批準上市，是一種人源化 CC 趨化因子受體 4（CCR4）單克隆抗體，而 CCR4 表達于包括 兩種皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）在內的某些血液腫瘤白細胞，所以 Mogamulizumab 可用于復發或難治型 CCR4 陽性的成人 T 細胞白血病/淋巴瘤的治療。2018 年 8 月 8 日獲 FDA 批準 Mogamulizumab 用于CTCL任意一種亞型的成人患者的治療，同時也是首個被批準用于治療 Sezary 綜合征（SS）的藥物。
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二十、 Fortress Biotech
成立于2006年，前身為Coronado Biosciences，總部位于美國紐約，是一家針對自體免疫疾病及癌癥開發創新免疫療法制劑的生物制藥公司。該公司 NK 細胞療法產品 CNDO-109 于 2017 年開始臨床1/2期試驗。CNDO-109可活化免疫系統、自然殺傷細胞，激活NK凍融活性影響更小。NK細胞的激活需要 Priming signal 和 Triggering signal 兩個信號，而對NK細胞耐受的腫瘤細胞往往只提供 Triggering signal，這種情況下NK的激活還需要外來的 Priming signal。一般會使用 IL2、IL15或CNDO-109來進行 NK細胞的激活，其中 Fortress Biotech 所選擇的CNDO-109相較于IL2與 IL15可以使NK細胞在凍融之后仍然保存活性，從而方便 NK 細胞產品的儲存與運輸。然而，最近四年該公司尚未公開披露CNDO-109后續進展。
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二十一、 Gamida Cell
成立于1999年，總部位于以色列耶路撒冷，是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發一系列細胞療法治療癌癥、嚴重血液病。該公司利用煙酰胺（NAM）技術開發MAN-NK候選產品GDA-201，這是一種先天NK細胞免疫療法，結合標準抗體療法可用于治療血液腫瘤和實體瘤。與靶向抗體結合使用時，GDA-201顯示出更強的細胞毒性或增強 ADCC。2020年12月，該公司在美國血液學會（ASH）第62屆年會上公開披露GDA-201具有良好的耐受性，在1期臨床研究中未觀察到劑量限制性毒性，另外，GDA-201在非霍奇金淋巴瘤患者中表現出優良的臨床療效。
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二十二、 Senti Bio
成立于2016年，總部位于美國加利福尼亞州，是一家專攻人體細胞改造的生物技術公司。Senti Bio的同種異體CAR NK細胞候選產品SENTI-301利用利用合成生物學設計“基因電路”，增強NK細胞活性，驅動腫瘤微環境重塑，從而提高抗腫瘤功效。Senti的合成生物學平臺可實現多種有效載荷的優化表達，并具有調節有效載荷以優化治療功效和安全性的能力。
以上就是聚焦于NK細胞腫瘤免疫的國外企業的研發情況，如果有遺漏，請在留言中補充，下篇我們將繼續介紹國內相關研發企業的情況。
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北京同立海源生物自主研發的AMMS?NK細胞培養試劑盒套裝，國內首款通過美國FDA DMF II類備案，備案號DMF?035588。該款試劑盒采用自體外周血或臍血細胞中分離得到的單個核細胞，經體外操作使NK細胞活化擴增，最終得到高純度高效應的NK細胞。經過大量的測試數據表明，該款試劑盒處于國內**地位。
關于同立海源生物
北京同立海源生物科技有限公司，專業從事真核表達平臺GMP級重組蛋白、細胞培養試劑盒、藥物靶點蛋白和IVD體外診斷原料等研發生產的國家高新技術企業，產品覆蓋大量生物制藥、細胞治療研究、細胞儲存、IVD體外診斷等多領域的客戶。公司技術平臺可承接免疫細胞和干細胞委托制備、重組蛋白定制、抗體設計研發、抗體人源化改造、蛋白純化及去除內毒素、委托凍干制劑、委托灌裝、委托培養基配制生產等多種生物工程項目。公司建有1500㎡的真核重組蛋白研發平臺和500L中試生產平臺，具備醫療器械體外診斷試劑環評及生產資質，通過ISO13485和ISO9001雙認證，擁有NK細胞、NKT細胞制備技術等多項**。制藥級生產環境、生產設備、原材料和嚴格的GMP管理規范有效保證了產品的高活性、高質量和批次穩定性。
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