金屬-聚合物復合支架加速鐵基生物材料生物降解的策略-技術前沿-資訊-生物在線

金屬-聚合物復合支架加速鐵基生物材料生物降解的策略

作者：上海睿度光電科技有限公司 2021-05-07T00:00 (訪問量:24757)

 

復旦大學丁建東教授課題組借助RUIDU自主研制的超聲噴涂系統，對聚乳酸PLA涂層的質量進行了很好的控制，成功制備出了可加速鐵基生物材料降解的金屬-聚合物復合支架。為生物可降解材料的研究提供了新的思路，為生物可降解心血管支架的開發提供了一種簡單的候選技術。

 

調節生物材料降解速率的新原理和新技術是再生醫學和新一代生物材料發展的關鍵之一。生物可降解支架是應用于經皮冠狀動脈介入治療的新一代醫療器械。近年來，腐蝕金屬和可降解聚合物作為可生物降解支架材料受到了廣泛關注。然而，實現良好的力學性能和適當的退化剖面是個難題。復旦大學丁建東教授課題組提出了“Strategy of Metal–Polymer Composite Stent To Accelerate Biodegradation of Iron-Based Biomaterials”（發表于《ACS Applied Materials & Interfaces》）來應對上述問題。鐵支架具有優異的力學性能和低的體內腐蝕速率。研究團隊推測生物可降解脂肪族聚酯涂層由于其酸性降解產物等原因會加速鐵的腐蝕。為了證明這種復合材料技術的可行性，研究團隊首先進行了體外實驗，證實了聚乳酸（PLA）涂層覆蓋鐵片腐蝕速度更快。然后，制作了三維金屬聚合物支架（MPS），將新型支架植入新西蘭大白兔主動脈，并放置金屬基支架（MBS）作為對照。進行了一系列體內實驗，包括測量支架的殘余質量和徑向強度、組織學分析、顯微計算機斷層掃描和植入部位的光學相干斷層掃描成像。結果表明，MPS在某些情況下完全腐蝕，而MBS的鐵支柱在植入后的幾個月仍然存在。通過調整PLA涂層的組成可以很容易地調節MPS的腐蝕速率。
大多數可降解材料在機械強度等關鍵性能上都不如知名的不可降解材料。從理論上講，沒有任何一種材料是絕對穩定的，“生物降解”一詞通常是指某一材料在一定的醫療期內（如3年）失去其機械支撐能力或大部分質量。因此，在具有醫學意義的時間尺度內，使經典的不可降解或慢速可降解材料“可生物降解”是材料科學和再生醫學的一個非常重要的基礎性課題。在此，報告一個案例，在研究團隊努力開發新一代心血管支架的過程中，使用一種簡單的材料技術，使鐵可被聚合物涂層生物降解。心血管支架的出現開啟了心血管疾病治療的新時代，第一代為裸金屬支架（BMS），第二代為藥物洗脫支架（DES）。對于BMS和DES，永久性金屬支架固定血管，并干擾未來的無創成像和治療選擇。因此，生物可降解或生物可吸收支架非常受歡迎。對于第三代支架，理想的降解時間成為一個新的關鍵參數。BMS的發展和DES廣泛的臨床實驗顯示，一個理想的心血管支架應該確保足夠的初始支架植入后消除船反沖然后它可能失去大部分的機械支持期間，說，3−6個月，與組織再生，逐漸被身體吸收，避免長期并發癥。
可腐蝕金屬和可降解聚合物是制備可降解支架的兩大類生物材料。在這兩種技術路線上進行了許多努力，最終形成了由聚合物和金屬組成的支架。一般來說，金屬支架表現出更好的機械性能；聚合物，尤其是聚酯，表現出更可調節的生物降解率。這兩種性能對于第三代支架來說都非常重要。當然，生物相容性是另一個需要考慮的問題，尤其是在嘗試非傳統材料時。因此，在不同種類的傳統材料的基礎上采用復合技術來產生新的有用的功能，是加速開發下一代生物材料的策略之一。
該論文報道了一種復合材料技術，利用高分子涂層制備可降解鐵支架，為生物可降解材料的研究提供了新的思路，為生物可降解心血管支架的開發提供了一種簡單的候選技術。研究團隊開發由鐵基支柱和聚酯涂層組成的金屬-聚合物支架（MPS）。相反，該團隊建議用MBS（金屬基支架）來描述裸鐵支架。據團隊所知，這是迄今為止報道的唯一一種在6個月內使鐵在體內可生物降解的方法。對于MPS，鐵支柱保證了船體堅固的初始支架，而聚酯涂層則會加速鐵的腐蝕。團隊稱聚酯涂層鐵為“復合材料”，因為這里的聚酯涂層與普通涂層不同，普通涂層只是添加到基材表面以加載藥物或作為保護涂層以延緩金屬腐蝕采用生物可降解聚合物PLA制備聚酯涂料。
文中首先通過模擬等離子體的漢克溶液浸泡試驗，研究了PLA涂層對鐵皮腐蝕行為的影響。值得指出的是，體內試驗更為重要，因為鐵的腐蝕是一個復雜的過程，強烈地依賴于腐蝕微環境。因此，研究團隊將支架植入兔血管內，直接評價支架在生理環境下的腐蝕行為。將MBS和MPS植入新西蘭大白兔腹主動脈，觀察其腐蝕情況。團隊測量了支架植入后的殘余質量和橈骨強度。微計算機斷層掃描（Micro-CT）用于大體觀察MPS和MBS在體內的生物降解。此外，通過組織學分析和光學相干斷層掃描（OCT）檢查MPS的生物相容性。表面上，聚合物涂層可以保護金屬不受腐蝕，但我們發現適當的PLA涂層最終會加速鐵的腐蝕。該研究旨在報道這樣一個有趣的現象，應用材料和界面在體外和體內。


實驗方案

準備鐵片，MBS和MPS。將厚度為100 μm的鐵片切割成尺寸為26 mm × 22 mm的矩形，用SiC紙機械拋光。先用丙酮和無水乙醇對切割后的鐵皮進行超聲清洗，再用氮氣快速干燥。將PLA顆粒，溶于乙酸乙酯，制備1% w/v的PLA溶液。然后利用上海睿度光電（RUIDU）研制的超聲噴涂系統對PLA溶液進行5次超聲波噴涂。注射泵分液量為0.10 mL/min，超聲功率為4.75 W。在超聲波噴涂過程中，將φ 2.0 mm圓形孔排列整齊的金屬掩膜覆蓋在鐵皮上，生成了一個圓形的PLA涂層陣列。浸水試驗前，將鍍鉑鐵板背面及周邊邊緣用硅膠密封。在拋光之后，MBS被精確地稱重。通過超聲波噴涂將PLA溶液噴涂在MBS上制備MPS。具體來說，頂桿上的MBS以250 rpm的速度旋轉到霧化PLA溶液中。超聲功率為1.0 W，注射泵給藥速率為0.05 mL/min。對每個MPS進行稱重，并對PLA涂層的質量進行了很好的控制。制備了三組不同組成的PLA多磺酸粘多糖涂層。對于每個多磺酸粘多糖，PLA涂層中裝載了32 μg雷帕霉素。將雷帕霉素溶于PLA的乙酸乙酯溶液中，并與PLA一起噴涂在支架上。所以MPS也可以被稱為鐵基藥物洗脫冠狀動脈支架。
▲ 圖1 體外浸泡試驗。（A）鐵皮表面涂有直徑約2mm、厚度約2 μm的PLA陣列的示意圖。（B）浸在Hank溶液（pH值為7.4）之前和之后涂有PLA陣列的鐵片的光學照片。
含PLA涂層和不含PLA涂層鐵皮的體外浸漬試驗。為了證明PLA對鐵腐蝕的加速作用，我們在鐵片上制備了PLA陣列，如圖1A所示。當每個樣品的背面和周邊邊緣密封良好時，上表面與Hank溶液接觸，Hank溶液具有與等離子體相同的無機鹽。透明PLA涂層在宏觀和光學攝影下不可見。在Hank溶液中浸泡2天后，PLA陣列覆蓋區域腐蝕明顯，形成磚紅色銹跡，如圖1B所示。相比之下，裸露的鐵表面卻沒有腐蝕的跡象。所以，是PLA涂層加速了鐵的腐蝕。第4天，整個鐵皮表面腐蝕。一般來說，聚合物涂層可以防止金屬腐蝕。在本實驗中，雖然PLA涂層可能在很早就阻止了鐵的腐蝕，但在一定時間后（在目前的實驗條件下，不到2天），鐵的腐蝕開始加速。值得注意的是，從電化學的角度來看，鐵在涂層陣列中的腐蝕可能與均勻涂層下的腐蝕不同。然而，在完整的PLA涂層下，鐵在幾天后也表現出更高的腐蝕速率。因此，研究團隊的體外浸泡試驗證明PLA涂層最終會加速鐵的腐蝕。裸鐵和鍍鉑鐵的表面潤濕性和FTIR光譜。研究團隊用水接觸角來表征裸鐵皮和鍍鉑鐵皮的表面潤濕性。從圖2A的結果可以看出，PLA涂層的表面比裸鐵表面具有更強的疏水性。研究團隊也用紅外光譜來檢測表面化學。鍍PLA的鐵在FTIR光譜中的吸收峰與PLA膜的吸收峰一致，如圖2B所示，說明在鐵皮上成功形成了PLA涂層。
 
▲ 圖2 鐵皮表面PLA涂層的物理化學表征。(A)裸鐵板和鍍鋅鐵板表面的接觸角。(B) PLA涂層在鐵皮、PLA膜、裸鐵皮上的FTIR光譜。
▲ 圖3 兔支架腹主動脈的顯微ct圖像。植入后，將MBS和MPS-B支架的兔腹主動脈切段取出，進行micro-CT檢查，觀察時間。
實驗還表明，PLA涂層可以很容易地調節腐蝕速率，這對可生物降解支架來說是非常重要的。支架的徑向力是在初始階段防止后縮和實現血管收縮重構的重要因素。生物可降解支架是理想的，以保證支架在植入后的頭3或6個月。植入后1個月、3個月、6個月分別檢查MBS、MPS-B、MPS-C。根據標準的徑向壓縮實驗，將原支架壓縮10%時的應力定義為徑向強度。6個月后，MPS-B和MPS-C腐蝕嚴重，無法進行壓縮實驗。這些結果表明MPS可以在前3個月內支架支架血管，在植入6個月后釋放籠內血管。到目前為止，研究團隊已經研究了殘余質量和徑向強度，定量追蹤了植入1個月、3個月和6個月后MBS和MPS的腐蝕情況。
不可能追蹤MPS-B的腐蝕過程的剩余質量和徑向強度植入后6個月或更長時間，因為鐵支架損壞，上面的兩個分離殘留的測試支架消除周圍組織和腐蝕產物后不可用。因此，研究團隊利用micro-CT直接觀察支架通過周圍組織的長期腐蝕形態。micro-CT下支架清晰可見，分辨率0.5 μm。如圖3所示，在第3個月和第12個月，MPS的腐蝕都比MBS嚴重。雖然MBS的大部分鐵支柱在12個月時仍然沒有被腐蝕，但MPS幾乎完全被腐蝕。顯微成像結果表明，PLA涂層具有加速鐵腐蝕的作用。還可以看出，腐蝕產物主要位于原位。
研究團隊還對植入支架的長期生物相容性進行了初步檢查。作為演示，HE染色圖像如圖4所示。術后12個月在光學顯微鏡下觀察MPS-B支架植入兔腹主動脈的橫切面。MPS-B的鐵支柱轉化為腐蝕產物，呈粗糙的褐色顆粒狀。腐蝕產物主要聚集在支柱周圍，被新生內膜完全覆蓋。沒有發現明顯的內膜增生和支架血管的顯著炎癥反應。此外，腐蝕支柱附近的介質和內部彈性膜沒有被破壞。雖然似乎值得注意的是，唯一輕微的再狹窄可能主要歸因于復合支架中PLA層中的藥物雷帕霉素，但組織學實驗表明，研究團隊在MPS中的新材料體系并沒有導致重大的生物相容性問題。
▲ 圖4 MPS-B支架植入12個月后兔腹主動脈橫斷面的光學顯微圖。觀察前進行HE染色。
雖然以上所有的觀察或測量最終都是在體外或體外進行的，但研究團隊也使用OCT在活體動物上觀察植入部位。OCT是一種強大的支架評估工具，已經成為支架和血管相互作用研究的首選方式。在OCT檢測中，近紅外光用于捕獲光學散射生物組織內微米分辨率的三維圖像。在此，OCT被用于跟蹤MPSB在體內的腐蝕和生物安全性。在基線和12個月隨訪時，研究MPS-B的支板外觀，如圖5所示。
▲ 圖5 12個月隨訪時MPS-B 的OCT成像。上圖為動物OCT成像圖。在基線時，將MPS-B植入兔腹主動脈后，立即獲取OCT圖像。隨訪12個月，OCT成像，左下角為支架節段的代表性橫截面圖像。
一種使用簡易聚酯涂層的策略已被提出并驗證，使鐵支架可生物降解（實際上在臨床需要的時間尺度上腐蝕），這是非常低的體內腐蝕速率。通過適當的PLA涂層，鐵支架的強度在體內3 - 6個月完全喪失。MPS的腐蝕速度比MBS快，主要是由于PLA水解降解產物的影響。動物實驗采用新西蘭大白兔腹主動脈內植入支架的方法觀察組織再生。通過適當的PLA涂層組成，MPS是可生物降解冠狀動脈支架的候選材料。本研究表明，具有良好初始機械強度的可腐蝕金屬和降解率可調的可降解聚合物這兩類生物材料可用于制備既具有良好力學性能又具有理想生物降解特性的復合生物材料。這一新原理似乎對生物材料和再生醫學的研發很有幫助，如果聚合物和金屬的降解或腐蝕速率需要得到顯著的調整或關注，也可能對其他應用材料產生啟

參考文獻：

Yongli Qi, Haiping Qi, Yao He, et al. Strategy of Metal−Polymer Composite Stent To Accelerate Biodegradation of Iron-Based Biomaterials[J]. ACS Appl. Mater. Interfaces 2018, 10, 182−192

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