近期，天津大學精密儀器與光電子工程學院的栗大超教授課題組通過使用MicroFab技術集成的4通道噴墨打印系統制造了表皮生物微流體裝置，以實現連續的血糖監測，克服了目前可穿戴設備的缺點，不可靠的測量，從而滿足糖尿病的臨床診斷和治療。為了解決不可靠的檢測，提出了熱激活法、精確的原位葡萄糖測量法和差分校正法。此外，還對生物微流控器件的制作進行了研究。該微流體裝置完全由噴墨印刷的直寫技術制造，包括柔性電極的形成、納米材料的原位改性和酶分子的固定。全印刷工藝使得制造容易，成本降低，有利于實際的工業生產。
天津大學栗大超教授課題組在“A thermal activated and differential self-calibrated flexible epidermal biomicrofluidic device for wearable accurate blood glucose monitoring”（發表于《Science Advances》）的研究中，通過使用一種靈活的基于電子學的表皮生物微流控技術，用于臨床連續血糖監測，克服了目前可穿戴設備測量不可靠的缺點。提出了一種熱激活方法來提高透皮組織液(ISF)提取的效率，使低電流密度的提取能夠顯著降低皮膚刺激。提出了Na?傳感器和校正模型來消除個體差異的影響，個體差異會導致提取量的波動。具有3D納米結構工作電極表面的電化學傳感器被設計成能夠進行精確的原位葡萄糖測量。提出了一種差分結構來消除被動出汗的影響，被動出汗會導致血糖預測不準確。表皮生物微流體裝置的制造，包括柔性電極的形成、納米材料的改性和酶的固定，完全通過噴墨印刷來實現，從而能夠以低成本容易地制造，這有利于實際生產。
連續血糖監測避免了重要血糖變化信息的丟失，對糖尿病的診斷和治療具有重要意義。特別地，它具有與胰島素泵協作實現閉環治療的潛力。目前詳細闡述連續血糖監測的公司主要包括德克斯康。由于間質液中的葡萄糖濃度與血液中的葡萄糖濃度密切相關，因此它們能夠使用可植入的酶傳感器進行微創連續血糖監測，以測量間質液中的葡萄糖濃度。然而，體內固有的生物電容易導致傳感器信號漂移，從而顯著影響測量精度。此外，幾乎不能防止引起異物反應的生物大分子結合。這些固有的缺點使得植入式產品難以在臨床上廣泛推廣。新興的可穿戴技術，尤其是快速發展的柔性電子器件，為體外血糖監測帶來了機遇，有望在實際應用和大規模臨床推廣中得到應用。目前基于柔性電子技術的血糖預測研究主要集中在汗液分析上。例如，有研究人員試圖通過可穿戴設備檢測汗液葡萄糖，從而指示血糖。這種方法是無創的。然而，持續的出汗需要額外的刺激，如運動或藥物激活。最重要的是，出汗葡萄糖與血液中的葡萄糖沒有密切關系。因此，基于汗葡萄糖監測的血糖預測不夠可靠，不能應用于臨床。Bandodkar等人和陳等人試圖通過柔性電極提取ISF，然后原位檢測葡萄糖，以實現可佩戴的葡萄糖監測。這個概念大有可為；然而，目前可穿戴設備的有限測量時間和不可靠的血糖預測使得它們難以在臨床上使用。臨床可佩戴式連續血糖監測的以下問題仍有待解決:(1) 長期ISF提取引起的皮膚刺激，(2) 由于個體差異引起的ISF提取量的波動，(3) 低血糖的精確捕獲，以及(4) 被動排汗對血糖監測的影響。
在此，提出了一種靈活的基于電子學的表皮生物微流控技術，以實現連續的血糖監測，克服了目前可穿戴設備的缺點，不可靠的測量，從而滿足糖尿病的臨床診斷和治療。為了解決不可靠的檢測，提出了熱激活法、精確的原位葡萄糖測量法和差分校正法。此外，還對生物微流控器件的制作進行了研究。該裝置完全由噴墨印刷的直寫技術制造（MicroFab提供的集成設備——由MicroFab核心subsystem，運動控制stage以及光學觀測系統等組成），包括柔性電極的形成、納米材料的原位改性和酶分子的固定。全印刷工藝使得制造容易，成本低，有利于實際生產。
▲ 上圖為柔性表皮生物微流控血糖連續監測裝置的設計。(A)擬建裝置實際應用照片。(B)集成表皮生物微流控裝置的詳細結構。(C)制作的柔性葡萄糖檢測貼片照片。(D)溫控組件的詳細結構。(E)葡萄糖檢測貼片的詳細結構。(F)集成柔性表皮生物微流控裝置的工作機理。
開發了一種柔性表皮生物微流控裝置，以實現連續血糖監測。如上圖A所示，該裝置可以像創可貼一樣緊緊地貼在皮膚表面，以獲得血糖濃度變化的信息。柔性裝置不會影響人體的正常活動，應用起來非常方便。此外，柔性裝置可以隨著皮膚的運動而變形，這避免了由裝置和皮膚之間的相對運動，從而促進透皮吸收。圖B顯示了表皮生物微流體裝置的結構，其包括兩個部分:溫度控制部件和葡萄糖檢測貼片。圖C顯示了制造的葡萄糖檢測貼片的照片。圖D顯示了溫度控制組件的結構，它由兩條對稱的電熱絲和兩個對稱的溫度傳感器組成。如圖B所示，加熱線和溫度傳感器將被連接到離子液體提取電極對的背面，以實現熱激活和溫度保持。圖E為葡萄糖檢測貼片的結構，由一個ISF和EE對組成。
▲ 上圖為通過熱活化提高透皮ISF提取效率。(A)透皮ISF提取機制和表皮生物微流控系統形成示意圖。(B)已制造的柔性絕緣導線對的圖片。(C)制作的柔性電熱絲和溫度傳感器照片。(D)正常皮膚阻抗隨時間變化，有無熱激活。(F)有和沒有熱活化時，離子液體提取率和提取電流密度之間的相關性。(G) 在不同的外加電壓下，溫度隨時間變化。(H)制造傳感器和商用傳感器的溫度測量結果。(I)制作的表皮溫控組件運行時溫度傳感器的溫度測試結果。
如上圖A所示，當提供電場的兩個電極被實現為柔性電極時，用于反向離子電滲療法的柔性電極對（圖B）與在弱電場作用下在皮膚內形成的離子傳輸微通道協作，構成柔性表皮生物微流體。這里，提出了一種熱激活方法來促進皮膚滲透性，這反過來增加了透皮ISF提取的效率。這種方法是通過將皮膚局部加熱到37℃并保持該溫度來實現的。該方法在提取足夠的離子強度因子滿足葡萄糖監測要求的同時，降低了提取電流密度，縮短了提取時間，從而有效降低了提取過程中對皮膚的刺激。
▲ 上圖為柔性表皮電化學葡萄糖傳感器的制備及表征。(A)制作的柔性電化學葡萄糖傳感器的原型。(B)葡萄糖傳感器WE的截面結構，包括柔性聚酰亞胺薄膜襯底。電子轉移到檢測器的金電極層；石墨烯和鉑納米粒子(PtNPs)的三維納米結構增強了電子轉移速率，提高了靈敏度。（C）金鎢表面的場發射掃描電子顯微鏡圖像。(D) 石墨烯/金WE表面的掃描電鏡圖像。（E）鉑納米粒子/石墨烯/金鎢表面的掃描電鏡圖像。（F）金鎢表面的能量色散光譜學。
[1] Z.Pu, X.Zhang, H.Yu, et al. A thermal activated and differential self-calibrated flexible epidermal biomicrofluidic device for wearable accurate blood glucose monitoring [J].Science Advances 2021, 7(5);
https://advances.sciencemag.org/content/7/5/eabd0199
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