醫藥行業作為一個高新技術導向的行業，治療技術在向更貼近人類體內免疫系統和基因修正水平對抗疾病的方向進化。在人體免疫系統中存在形形色色的免疫細胞，他們協同合作共同運作著免疫系統，在過去的幾年里，免疫細胞治療已經從實驗室走向臨床，為許多患者帶來了新的希望。本文將探討T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、B細胞和巨噬細胞在免疫細胞治療中扮演的角色和應用，以及行業相關研究最新進展。
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T細胞是免疫細胞治療中的重要角色，能夠識別并攻擊被病毒感染的細胞和癌細胞。在免疫細胞治療中，科學家們通過基因工程技術改造T細胞，使其能夠識別并攻擊腫瘤細胞。這種治療方法被稱為CAR-T細胞療法，目前已成為免疫治療的主力軍。同種異體和實體瘤CAR-T安全性和有效性均得到初步驗證，2021年以來已經陸續有多款實體瘤CAR-T和異體CAR-T披露了積極的臨床結果，同時也已經驗證同種異體CAR-T的多個靶點。然而，CAR-T細胞療法目前也面臨著抗原逃逸控制、毒副作用控制這些現實問題，部分患者在接受CAR-T細胞療法后會出現疾病復發的情況。針對這些問題科學家正在開發雙靶向CAR-T，串聯CAR-T，含有兩個 scFv的單個CAR構建體以及單靶點CAR-T混合等等策略，以解決抗原逃逸而產生的耐藥性。對于細胞因子釋放綜合征 （CRS）、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征 (ICANS) 這些臨床使用后產生的副作用，科學家使用人源化/全人源抗體片段取代鼠源來改造CAR結構。從T細胞在臨床上未來的發展看，T細胞還可以通過免疫檢查點抑制來激活，這是一種新的免疫治療策略，已經在治療多種類型的實體瘤中顯示出潛力。
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Fig1：CAR-T細胞的作用原理
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目前T細胞免疫治療領域，γδT 細胞成為新的突破點。γδT 細胞是固有免疫系統中的效應細胞，可以激發I型免疫，通過顆粒酶B和穿孔素對感染細胞和腫瘤細胞產生強烈的細胞毒性作用，同時激發更多的IFN-γ產生。γδT細胞沒有MHC的限制性，具備通用型細胞治療產品的特質，藥企紛紛下場布局。2017年以來，γδT細胞臨床試驗的數量急劇增加，我國藥企在該領域的領頭羊，瑞創生物的RC1012；藥明巨諾的GPC3 CAR-T，目前都進入了1期臨床。近日IN8bio在第49屆歐洲血液和骨髓移植學會年會上，公布了其γ-δT細胞療法INB-100的臨床數據，INB-100治療已在接受治療的患者中實現了持久的100%完全緩解(CR)，包括高危急性髓性白血病(AML)患者和一名急性淋巴細胞白血病(ALL)患者，所有接受治療的患者均出現低度（1-2）移植物抗宿主?。℅vHD），這種疾病對類固醇有反應，并且在較高劑量水平下起病更快，未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。這對于該領域的其他競爭對手來說既是一個威脅又是一個激勵。
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Fig2：γδT 細胞的作用原理
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??國際藥企γδ?T細胞療法情況
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NK細胞是另一種重要的免疫細胞，是淋巴細胞的一個亞群，是人體固有免疫的重要組成部分，也是抵御病毒感染和腫瘤細胞的第一道防線?；谶@個特點，CAR-NK細胞療法也應運而生。與CAR-T細胞療法相比，CAR-NK細胞療法具有更少的副作用和更低的成本。異體來源的NK細胞不表達個體特異性TCR， 出現移植物抗宿主病的風險遠低于異體T細胞治療，更適用于被開發為即用型治療產品，擁有大規模產業的潛力。除此之外NK細胞的開發策略還有NK細胞過繼性療法（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT），通過向患者輸注健康的經活化的NK細胞，其中回輸的NK細胞在體外經過 IL-2、IL-15等細胞因子的活化處理。在單細胞克隆領域可以采用直接靶向NK細胞抑制受體的抗體，例如靶向NKG2A的莫那利珠單抗（Monalizumab），增強NK細胞的殺傷力，根據抗體的靶向不同，采用靶向腫瘤相關抗原的治療性抗體，例如靶向表皮生長因子受體（EGFR ）的西妥昔單抗（Cetuximab）、靶向CD20的利妥昔單抗（Rituximab），通過NK細胞誘導ADCC效應達到治療目的。NK細胞銜接器是多特異性抗體同時靶向腫瘤細胞抗原以及NK細胞活化受體，將NK細胞和腫瘤細胞聚集，讓NK細胞直接殺傷腫瘤細胞。
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Fig3：NK細胞的應用策略
為了進一步加強NK細胞的殺傷力，科學家研發了在NK細胞和腫瘤細胞間建立聯系的小的工程抗體分子BiKEs、TriKEs。這些分子結構的一端含有抗CD16抗體，其將結合CD16以觸發NK細胞的細胞毒作用，而在另一端則含有腫瘤細胞抗原。效應器和靶細胞間的這種連接將導致NK細胞的細胞毒性和細胞因子產生增強。
免疫腫瘤公司GT Biopharma在第27屆歐洲血液學大會宣布公司的第二代CD19靶向三特異性殺傷接合器（TriKE?）GTB-7550可以驅動強大的NK細胞功能，以對抗B細胞惡性腫瘤，已經取得了積極的臨床試驗結果。公司目前正在開發的TriKE治療劑由三個功能部分組成：結合NK 細胞上CD16受體的駱駝納米體、?識別腫瘤細胞上表達的標記物的單鏈可變片段 ( scFv )和人白細胞介素 (IL)-15交聯劑。TriKE的 IL-15 成分提供自我維持信號，激活 NK 細胞并增強其殺死腫瘤細胞的能力。
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Fig4：GT Biopharma的TriKE?作用原理
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來自德國的AFFIMED公司也在致力于NK細胞的外部接合器研究，公司研發了ICE??（先天細胞接合器）分子通過與NK細胞上的 CD16A 受體和腫瘤細胞上的特定受體結合， NK 細胞和腫瘤細胞結合在一起。一旦建立了這種橋梁，細胞就會被激活，釋放出直接殺死腫瘤細胞的因子。為了進一步放大殺傷功能，公司研發了ROCK?（重定向優化細胞殺傷）平臺，與其他基于抗體的療法相比，ROCK?平臺產生的 ICE??（先天細胞接合器）分子有效且穩定地結合 CD16A 上的獨特表位，避免與人體自身循環血清 IgG 競爭NK 細胞上的受體。
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Fig5：AFFIMED的ICE??作用原理
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樹突狀細胞即DC細胞，是免疫系統中的一種專業抗原呈遞細胞，它們能夠捕獲、處理和呈遞抗原，激活T細胞，從而啟動免疫應答。DC細胞可通過識別和浸潤腫瘤，分泌調節腫瘤微環境的可溶性因子，并呈遞腫瘤相關抗原，促發T細胞應答，提高機體抗腫瘤的免疫功能。其中的CD8+?CTL就是一種接受了DC抗原呈遞的特異性腫瘤殺傷T細胞，其分布可位于腫瘤的侵襲性邊緣，也可位于腫瘤的核心部位，并專門分泌多種細胞因子發揮免疫應答的效應。
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來自圣路易斯華盛頓大學醫學院Eynav Klechevsky教授團隊在Science雜志上展示了他們的研究成果，他們發現DC表面的CD5可以促進效應性T細胞的激活和增殖，并影響T細胞表面CD5的表達，從而影響ICB治療的效果。這意味著，樹突狀細胞上的CD5可以作為提高接受ICB治療的患者反應率的潛在靶標。
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Fig6：DC細胞表面的CD5對免疫治療的指導作用
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從FDA批準首個抗癌疫苗Provenge（sipuleucel-T）之后，全球范圍內共有5款DC疫苗獲批上市，DC疫苗雖然作用機制明晰，但腫瘤免疫微環境和腫瘤免疫抑制機制大大限制了DC腫瘤疫苗的作用效果，因此DC疫苗的研究從DC來源，抗原的選擇和抗原負載等方面加強DC腫瘤疫苗的安全性和治療效果。目前已經有四種生產DC的方法，即可以利用從單核細胞來源的DC、CD34+造血前體分化而來的DC、在體內擴增循環中的DC和通過誘導型多能干細胞誘導APC制備DC細胞。
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Fig7：DC疫苗生產過程
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??目前全球上市的DC疫苗
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B細胞和巨噬細胞也在免疫細胞治療中發揮著重要的角色。B細胞是免疫系統的一部分，它們能夠產生抗體，這些抗體能夠識別并標記外來的病原體，使其他免疫細胞能夠更容易地找到并消滅它們。巨噬細胞則是免疫系統的清道夫，它們能夠吞噬并消滅被抗體標記的病原體。在免疫細胞治療中，B細胞和巨噬細胞的作用主要體現在它們對免疫應答的調節上。研究發現，B細胞能夠通過產生抗體來增強免疫細胞治療的效果。而巨噬細胞則可以通過改變其極化狀態，從促進腫瘤生長的M2型巨噬細胞轉變為抗腫瘤的M1型巨噬細胞，從而增強免疫細胞治療的效果。腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是腫瘤微環境（TME）中最豐富的免疫亞群之一，已被證明可調節免疫抑制性TME的形成，并通過促腫瘤活性損害宿主的抗腫瘤反應。
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Fig8：CD40介導的信號徑驅動巨噬細胞的促炎/抗腫瘤極化的過程
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隨著科學研究的深入，B細胞在腫瘤免疫治療中的重要性日益凸顯。這種免疫細胞可能會成為繼T細胞后的下一個主要免疫治療策略。B細胞在腫瘤治療中的作用可能是通過產生針對腫瘤的特異性抗體，或者通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）和補體依賴性細胞毒性（CDC）來消滅癌細胞。為了更好的利用B細胞同時減少不良反應，納米材料形式的疫苗佐劑在實驗中已被證實其有助于B細胞激活。納米疫苗激活B細胞的獨特優勢在于納米顆粒表面可以同時展示多個抗原用于BCR識別，與單個抗原相比有更強的B細胞激活作用。
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Fig9：納米顆粒增強B細胞活化
Shoreline Biosciences公司的iPSC衍生的“M1”巨噬細胞經過基因修飾，具有最佳的抗腫瘤功能。這些細胞運輸到腫瘤，調節腫瘤微環境以促進炎癥，并動員額外的免疫效應細胞來驅動腫瘤清除，除此之外該公司也在研發了iPSC衍生的“M2”巨噬細胞，適應癥包括再生治療、纖維化和炎癥性疾病。
Fig10：巨噬細胞誘導
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結語：免疫細胞治療是一種新興的治療方法，它利用我們自身的免疫系統來攻擊腫瘤。盡管這種治療方法在臨床試驗中已經取得了一些成功，但仍然有許多挑戰需要克服，如何提高免疫細胞治療的持久性，如何減少副作用，以及如何使更多的患者能夠從這種治療方法中受益。免疫細胞治療是一個充滿挑戰和機遇的領域，它為我們提供了一個全新的視角來理解和治愈頑疾。
關于同立海源
北京同立海源生物科技有限公司，成立于2011年，專注細胞和基因治療（CGT）上游GMP級原料試劑研發，致力于為生命科學提供可靠的產品與服務。產品涉及細胞分選磁珠試劑，真核/原核重組蛋白、無血清培養基、細胞培養試劑盒、轉染試劑、基因編輯工具酶等。為細胞和基因治療藥物、抗體藥物開發、細胞儲存等生物制藥和IVD領域提供核心原料試劑與服務。
北京同立海源生物科技有限公司的全資子公司北京景達醫療器械有限公司建有2000㎡的研發實驗室及GMP級潔凈車間，包括真核與原核蛋白表達工程平臺、細胞培養技術開發平臺、體外診斷試劑生產平臺，通過ISO13485和ISO9001雙認證，部分產品已獲美國FDA DMF備案。
