1肺小細胞癌癥中豐富的循環腫瘤細胞
總 的來說，即使是在轉移性的癌癥患者中，循環系統中的腫瘤細胞也是非常罕見的。但是有一個顯著的例外，就是肺小細胞癌。本期的Trends in Cancer發表了一篇綜述介紹在肺小細胞癌中的循環腫瘤細胞，它們能在每7.5毫升的血液中達到幾百到幾千個。這些數字遠超目前其它腫瘤類型的循環腫瘤 細胞計數。但是為什么這么高數量的腫瘤細胞在肺小細胞癌中脫落還是未知的。不幸的是這種癌癥在大多數病人第一次出現惡化時，會迅速發展耐藥性，預后極差， 僅存活1-2年。
在肺小細胞癌癥中獨特的癌細胞脫落，讓科研人員能夠建立永生循環腫瘤細胞系體現該疾病的特性，比如p53突變、NCAM的表達、嗜鉻和突觸素，以及在免疫缺陷小鼠體內致瘤性。此外循環腫瘤細胞系保留了原腫瘤對化療藥物的敏感性，臨床上分為難治型和復發型表型。
這些循環腫瘤細胞系能讓科研人員研究腫瘤的細胞與生化途徑，而不需要進行培養或人工小鼠移植模型。另外一些來自乳腺癌細胞的循環腫瘤細胞系和一個來自結腸癌的細胞系也有了報道。
2腫瘤循環細胞的特性
顯 示上皮-間質轉化的影響，會需要腫瘤細胞的研究有流動性，能夠進入血管獲得間質特性。對外周血單個核細胞和肺小細胞癌循環腫瘤細胞系的共培養揭示了招募巨 噬細胞和釋放重要的入侵介質：基質金屬蛋白酶、血管內皮生長因子等的過程。這個過程無法在免疫力低下的小鼠移植模型中被發現，因為缺乏正常的細胞因子回路 和完好的巨噬細胞群體。因此，從普通的腫瘤細胞產生循環腫瘤細胞是包括炎癥因子的輔助，可以幫忙清除內皮屏障進入循環系統。
慢性阻塞性肺疾 病患者腫瘤的發生率較高，與慢性炎癥和肺泡巨噬細胞的活化有關。進入全身循環系統的細胞缺乏粘附分子，不同于靜止的細胞團。肺小細胞癌的循環腫瘤細胞有間 質表型和產生繼發病變上皮特征，間充質-上皮的轉變必須在散布的一些點發生。已有研究檢測了腫瘤循環細胞系中多能性干細胞抗原和一個潛在的間充質/上皮表 型的表達。肺小細胞癌的BHGc7和BHGc10顯示了上皮特性，例如對波形蛋白低或不表達，高表達E-cadherin，相應地對上皮表型抑制介質的缺 乏。
此外所有建立的四個循環腫瘤細胞系在通常的組織培養中都能夠形成非常大的腫瘤干細胞球，表型出缺氧和增加耐藥性。這樣循環腫瘤細胞能形成多細胞的聚集通過限制細胞毒性的藥物到達而顯示化療抗性。
3為什么會有這么多循環腫瘤細胞
血 液中循環腫瘤細胞的半衰期在乳腺癌癥是1-2.4小時，前列腺癌患者中是小于24小時。在各種腫瘤中能檢測到的高致瘤循環腫瘤細胞聚集被報道缺乏擴增的跡 象。但是肺小細胞癌循環腫瘤細胞系顯示出要接近60小時的半衰期，血液中的不利條件造成大量的循環腫瘤細胞死亡而錯過增值。另一個解釋是循環腫瘤細胞都聚 集在毛細血管形成較大的腫瘤干細胞球。這么長的半衰期就讓肺小細胞癌有充足的機會培養和擴增循環腫瘤細胞以至于血液中有充足的細胞數。
4這種特性導疾病的特點和可能的治療方案
大 多數的肺小細胞癌患者對以鉑類為基礎的化療反應很好，但有不可避免的抗藥性產生，大約一年內導致預后不佳。目前所有通過細胞毒性和靶向藥物想對肺小細胞癌 提高治療效果的嘗試都失敗了。實體腫瘤細胞被第一輪化療除去，但循環腫瘤細胞幸存了下來并作為有抗性的腫瘤干細胞球再度惡化。肺小細胞癌循環腫瘤細胞的這 種獨特屬性是這種復發型疾病放化療抗性的原因，提示了靶向多細胞腫瘤聚集物的新策略。在新的藥物開發中循環細胞腫瘤干細胞球可用于篩選活性藥物，測試細胞 粘附的抑制劑，或細胞外基質中酶的溶解來促進藥物滲透。