在很多情形下，癌癥靶向療法要好于化療和外科手術(shù)摘除，這是因它攻擊和殺死攜帶特異性的促進腫瘤產(chǎn)生的基因突變的癌細胞，而且不影響健康的沒有攜帶這些基因突變的正常細胞。在臨床試驗中，科學(xué)家們非常注重于探究靶向療法對腫瘤細胞的影響，但是卻沒有充分地研究它對免疫系統(tǒng)的影響。
然而，在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)威斯達研究所(Wistar Institute)的研究人員證實幾十種這樣的靶向治療藥物抑制可能事實上協(xié)助對抗腫瘤的T細胞的活性。在研究已獲得美國FDA批準(zhǔn)的靶向治療藥物曲美替尼(trametinib)時，研究人員也發(fā)現(xiàn)將它與一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白“超級激動劑(superagonist)”聯(lián)合使用可激活T細胞活性，同時保持這種抗癌藥物的癌癥阻斷效應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2016年3月15日在線發(fā)表在Cancer Research期刊上，論文標(biāo)題為“IL-15 agonists overcome the immunosuppressive effects of MEK inhibitors”。
論文通信作者、威斯達研究所腫瘤微環(huán)境與轉(zhuǎn)移項目負責(zé)人和教授José R. Conejo-Garcia博士說，“我們想要知道當(dāng)腫瘤細胞接觸靶向治療藥物時，對免疫系統(tǒng)的影響是什么。如果我們想要使得聯(lián)合使用或先后使用靶向療法和免疫療法的有益效果最大化，那么就必需理解這些藥物在腫瘤細胞與控制免疫原性腫瘤(immunogenic tumor)生長所必不可少的白細胞之間的相互作用中發(fā)揮的影響?！?/p>
Conejo-Garcia和同事們研究了41種不同的小分子抑制劑及其對健康人T細胞的影響，其中這些T細胞讓身體免受病原體和癌細胞的侵入。在這項研究中測試的每種靶向治療藥物對T細胞的抑制效應(yīng)要比癌細胞更加強效。特別地，他們注意到這種獲得美國FDA批準(zhǔn)的曲美替尼(也被稱作Mekinist)---一種MEK1/2抑制劑，經(jīng)證實可治療攜帶BRAFV600E/K 突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，其中這種類型的黑色素瘤將近占所有黑色素瘤病人的一半---是一種極其強效的T細胞活性抑制劑。
研究人員猜測如果被稱作細胞因子的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白能夠促進T細胞而不是腫瘤細胞上的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，它們可能能夠讓這些T細胞免受曲美替尼治療產(chǎn)生的副作用。病人經(jīng)常服用的細胞因子表現(xiàn)出保護性作用。研究人員鑒定出白細胞介素-15(IL-15)適合與曲美替尼聯(lián)合使用，這是因為它促進效應(yīng)T細胞表現(xiàn)出更強的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性，同時又不會增加能夠抑制效應(yīng)T細胞活性的調(diào)節(jié)性T細胞群體的數(shù)量。
Conejo-Garcia和同事們當(dāng)前在被稱作ALT-803的I期和II期臨床試驗中測試了IL-15“超級激動劑”以便確定這種藥物是否能夠保護T細胞免受曲美替尼抑制。當(dāng)他們在體內(nèi)測試時，他們發(fā)現(xiàn)T細胞增殖不再受曲美替尼的影響。這些結(jié)果證實了曲美替尼對T細胞的抑制效應(yīng)和IL-15能夠克服這種抑制。
論文第一作者、Conejo-Garcia實驗室博士后實習(xí)生Michael Allegrezza說，“諸如曲美替尼之類的MEK抑制劑正在多種腫瘤中進行測試，而我們證實控制這些藥物對T細胞的影響能夠有助進一步抵抗癌癥。我們計劃研究靶向療法對腫瘤微環(huán)境的影響，并且觀察其他的免疫細胞是否以我們在效應(yīng)T細胞觀察到的方式受到影響。”
威斯達研究所的商業(yè)開發(fā)團隊正在積極地尋求共同開發(fā)合作伙伴，以便協(xié)助實現(xiàn)聯(lián)合使用MEK抑制劑和IL-15“超級激動劑”的臨床益處。