病理性心肌肥大屬于適應(yīng)性組織重塑，持續(xù)性的心肌肥大可發(fā)展為擴(kuò)張性心肌病，并伴隨間質(zhì)纖維化增加和心肌細(xì)胞丟失，最終誘發(fā)心力衰竭和猝死，對(duì)全球公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。
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成纖維細(xì)胞生長因子18(FGF18)是脊椎動(dòng)物FGF家族中的22個(gè)成員之一，由于在結(jié)構(gòu)上與FGF8和FGF17最為相似，因此歸屬于同一個(gè)FGF8亞家族。FGF18作為旁分泌因子，前期研究主要集中于發(fā)育中的骨骼、肺和神經(jīng)系統(tǒng)，但FGF18在心肌氧化應(yīng)激調(diào)控以及病理性心肌肥大病變過程中的作用和機(jī)制目前尚不明確。
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2023年3月4日，溫州醫(yī)科大學(xué)李校堃院士團(tuán)隊(duì)金利泰課題組在Nature Communications在線發(fā)表題為“Fibroblast growth factor 18 alleviates stress-induced pathological cardiac hypertrophy in male mice”的研究論文。該研究詳細(xì)介紹了病理性心肌肥大病變過程中FGF18所扮演的角色及相關(guān)機(jī)制，并闡明FGF18通過激活心肌細(xì)胞中FYN改善氧化應(yīng)激，為病理性心肌肥大的治療提供了新的研究思路及靶點(diǎn)。
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為了探究FGFs在病理性心肌肥大的潛在生物學(xué)效應(yīng)，作者首先通過分析GSE18801數(shù)據(jù)集(含游泳運(yùn)動(dòng)引發(fā)的生理性心肌肥大和ISO引發(fā)的病理性心肌肥大)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF1、FGF5、FGF12、FGF16和FGF18的表達(dá)在心肌肥大樣本中發(fā)生變化。其中，F(xiàn)GF13、FGF5、FGF12和FGF16在心血管疾病中的作用和機(jī)制已被相繼揭示，但FGF18在病理性心肌肥大中的作用尚不清楚。生信分析顯示，F(xiàn)GF18在生理性肥大條件下未發(fā)生顯著變化，在ISO刺激下顯著降低。生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)GF18主要表達(dá)在心臟的心肌細(xì)胞，且在ISO和主動(dòng)脈弓縮窄誘導(dǎo)的肥大模型中表達(dá)顯著下降。以上結(jié)果提示，F(xiàn)GF18可能在壓力誘導(dǎo)的心肌肥大中具有生物學(xué)功能。
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作者基于主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)(TAC)誘導(dǎo)的小鼠心肌肥大模型發(fā)現(xiàn)，借助AAV載體特異性在心肌細(xì)胞過表達(dá)FGF18（AAV-cTnT-FGF18）可緩解心肌細(xì)胞肥大，改善心臟功能，抑制細(xì)胞凋亡，并伴隨ROS生成減少；而敲除FGF18則加劇心肌細(xì)胞肥大，惡化心臟功能，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并伴隨ROS生成增加。提示：FGF18具有保護(hù)心臟功能，且可能與改善氧化應(yīng)激有關(guān)。
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FYN是非受體酪氨酸激酶Src家族的成員，參與FGFR等膜受體啟動(dòng)的細(xì)胞質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)，并介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)ROS和心肌肥大的調(diào)控。進(jìn)一步對(duì)GSE18801數(shù)據(jù)集(肥大刺激)的分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)YN在ISO處理后顯著下調(diào)，該趨勢(shì)與FGF18相符。LC-MS/MS分析顯示，F(xiàn)YN表達(dá)在FGF18重組蛋白干預(yù)后回調(diào)。免疫共沉淀結(jié)果也證實(shí)，F(xiàn)GF18可加強(qiáng)其受體FGFR3與FYN的結(jié)合并激活下游信號(hào)級(jí)聯(lián)。此外，心肌細(xì)胞特異性敲減FYN可抵消FGF18對(duì)心肌的保護(hù)作用，并伴隨氧化應(yīng)激的發(fā)生；而過表達(dá)FYN則可部分恢復(fù)因FGF18敲除引起的心肌肥大加重，并緩解氧化應(yīng)激。以上提示，F(xiàn)YN可能作為重要效應(yīng)元件參與了FGF18對(duì)心臟的保護(hù)。
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還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NADPH Oxidases 4, NOX4)是壓力誘導(dǎo)肥大模型中促ROS生成的重要調(diào)節(jié)因子，可作為改善心肌肥大的靶點(diǎn)。前期研究指出，F(xiàn)YN與NOX4結(jié)合進(jìn)而抑制ROS的生成。基于前期研究，作者進(jìn)一步證實(shí)，F(xiàn)GF18可通過促進(jìn)FYN和NOX4的結(jié)合，調(diào)節(jié)NOX4-Tyr566位點(diǎn)的磷酸化而抑制其活性，緩解氧化應(yīng)激及其引起的損傷，實(shí)現(xiàn)對(duì)病理性心肌肥大的改善。以上研究表明，F(xiàn)GF18是一種調(diào)控心肌氧化應(yīng)激的重要因子，同時(shí)也表明了FGF18作為病理性心肌肥大治療靶點(diǎn)的可行性。
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溫州醫(yī)科大學(xué)李校堃院士、叢維濤研究員、王旭副研究員為論文共同通訊作者；藥學(xué)院博士研究生陳根、溫州大學(xué)申景嶺教授為共同作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金、浙江省自然基金、浙江省醫(yī)療衛(wèi)生科學(xué)計(jì)劃、溫州市基礎(chǔ)性科研項(xiàng)目等資助。
和元生物有幸為研究者提供實(shí)驗(yàn)中使用的AAV載體，以實(shí)際行動(dòng)助力基礎(chǔ)科學(xué)研究!
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原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-36895-1
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