病理性心肌肥大屬于適應性組織重塑，持續性的心肌肥大可發展為擴張性心肌病，并伴隨間質纖維化增加和心肌細胞丟失，最終誘發心力衰竭和猝死，對全球公共衛生安全構成嚴重威脅。

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成纖維細胞生長因子18(FGF18)是脊椎動物FGF家族中的22個成員之一，由于在結構上與FGF8和FGF17最為相似，因此歸屬于同一個FGF8亞家族。FGF18作為旁分泌因子，前期研究主要集中于發育中的骨骼、肺和神經系統，但FGF18在心肌氧化應激調控以及病理性心肌肥大病變過程中的作用和機制目前尚不明確。

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2023年3月4日，溫州醫科大學李校堃院士團隊金利泰課題組在Nature Communications在線發表題為“Fibroblast growth factor 18 alleviates stress-induced pathological cardiac hypertrophy in male mice”的研究論文。該研究詳細介紹了病理性心肌肥大病變過程中FGF18所扮演的角色及相關機制，并闡明FGF18通過激活心肌細胞中FYN改善氧化應激，為病理性心肌肥大的治療提供了新的研究思路及靶點。

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為了探究FGFs在病理性心肌肥大的潛在生物學效應，作者首先通過分析GSE18801數據集(含游泳運動引發的生理性心肌肥大和ISO引發的病理性心肌肥大)發現，FGF1、FGF5、FGF12、FGF16和FGF18的表達在心肌肥大樣本中發生變化。其中，FGF13、FGF5、FGF12和FGF16在心血管疾病中的作用和機制已被相繼揭示，但FGF18在病理性心肌肥大中的作用尚不清楚。生信分析顯示，FGF18在生理性肥大條件下未發生顯著變化，在ISO刺激下顯著降低。生化實驗證實，FGF18主要表達在心臟的心肌細胞，且在ISO和主動脈弓縮窄誘導的肥大模型中表達顯著下降。以上結果提示，FGF18可能在壓力誘導的心肌肥大中具有生物學功能。

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作者基于主動脈弓縮窄術(TAC)誘導的小鼠心肌肥大模型發現，借助AAV載體特異性在心肌細胞過表達FGF18（AAV-cTnT-FGF18）可緩解心肌細胞肥大，改善心臟功能，抑制細胞凋亡，并伴隨ROS生成減少；而敲除FGF18則加劇心肌細胞肥大，惡化心臟功能，促進細胞凋亡，并伴隨ROS生成增加。提示：FGF18具有保護心臟功能，且可能與改善氧化應激有關。

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FYN是非受體酪氨酸激酶Src家族的成員，參與FGFR等膜受體啟動的細胞質信號轉導級聯，并介導細胞對ROS和心肌肥大的調控。進一步對GSE18801數據集(肥大刺激)的分析發現，FYN在ISO處理后顯著下調，該趨勢與FGF18相符。LC-MS/MS分析顯示，FYN表達在FGF18重組蛋白干預后回調。免疫共沉淀結果也證實，FGF18可加強其受體FGFR3與FYN的結合并激活下游信號級聯。此外，心肌細胞特異性敲減FYN可抵消FGF18對心肌的保護作用，并伴隨氧化應激的發生；而過表達FYN則可部分恢復因FGF18敲除引起的心肌肥大加重，并緩解氧化應激。以上提示，FYN可能作為重要效應元件參與了FGF18對心臟的保護。

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還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NADPH Oxidases 4, NOX4)是壓力誘導肥大模型中促ROS生成的重要調節因子，可作為改善心肌肥大的靶點。前期研究指出，FYN與NOX4結合進而抑制ROS的生成?；谇捌谘芯浚髡哌M一步證實，FGF18可通過促進FYN和NOX4的結合，調節NOX4-Tyr566位點的磷酸化而抑制其活性，緩解氧化應激及其引起的損傷，實現對病理性心肌肥大的改善。以上研究表明，FGF18是一種調控心肌氧化應激的重要因子，同時也表明了FGF18作為病理性心肌肥大治療靶點的可行性。

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溫州醫科大學李校堃院士、叢維濤研究員、王旭副研究員為論文共同通訊作者；藥學院博士研究生陳根、溫州大學申景嶺教授為共同作者。該工作得到國家自然科學基金、浙江省自然基金、浙江省醫療衛生科學計劃、溫州市基礎性科研項目等資助。

和元生物有幸為研究者提供實驗中使用的AAV載體，以實際行動助力基礎科學研究!

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原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36895-1

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