與傳統的小分子化學藥和抗體類藥物相比，小核酸藥物具有研發周期短、效果持久、研發成功率高、不易產生耐藥性和治療領域廣等優點。主要由于其高度依賴堿基互補配對原則，作用于基因轉錄和翻譯過程，因此可從根源上調控致病基因的表達，并可達到單堿基水平上的特異性，同時可以解決某些疾病的蛋白靶點難以成藥的問題。目前在治療代謝性疾病、遺傳疾病、癌癥、預防感染性疾病等領域具有巨大潛力。

小核酸藥物分類

根據小核酸結構、藥物機制、作用靶點的不同，發展出了多種類型。主要包括反義核酸（ASO）、小干擾核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸適配體（Aptamer）和轉運RNA（tRNA）等。其中，目前研究最熱門的小核酸藥物主要是ASO、siRNA 和Aptamer三種類型。

常見小核酸藥物類別

小核酸藥物常見遞送系統

遞送方式與效率是小核酸藥物能否進入細胞發揮作用的關鍵。小核酸藥物進入細胞通常面臨著兩大挑戰：一是RNA暴露在血液中容易被血漿和組織中的RNase酶降解；二是帶負電的RNA難以跨膜進入胞內。盡管不同的RNA療法可能具有不同的作用機制，但它們都必須避免被非靶器官清除，必須進入正確的組織，而且不會引發有害的免疫反應。

按照不同遞送技術分類，可以分為裸露RNA修飾遞送技術、脂質體納米遞送技術、共軛連接遞送系統（小分子配體、抗體及其他分子）和其他多種類型的新型遞送系統（如多聚體納米粒遞送系統、細胞外囊泡遞送系統等）。其中，LNP和GaINac技術相對成熟；GaINac技術主要靶向肝臟，未來靶向其他器官的藥物遞送系統也有望突破。

小核酸遞送系統的特征

任何一項新技術的發展都不是一帆風順的，尤其是具有革命性的技術。小核酸藥物的發展道路也曾歷經波折，近幾年隨著研究的深入，小核酸藥物逐步被市場認可。

前期探索期

ASO技術和RNAi技術先后于二十世紀70年代和90年代被發現，首個小核酸藥物于1998年上市，2006年，RNAi技術獲得諾貝爾獎；

震蕩發展期

由于小核酸藥物的不穩定性、潛在的免疫原性及高效的體內遞送技術的缺乏，小核酸藥物的發展一度陷入低谷期；

穩健快速發展期

2013 年以后，GalNAc 綴合技術和增強的穩定化修飾技術為代表的新技術的出現極大地促進和推動了小核酸藥物的快速復蘇，藥品上市加速。

核酸藥物行業關鍵里程碑事件

據統計，小核酸藥物市場規模從2016年的0.1億美金增長至2021年的32.5億美金。根據 Evaluate Pharma 和 BCG 統計分析，預計 2024 年全球小核酸市場規模將會達到 86億美元。未來隨著臨床階段產品的不斷上市，修飾技術和遞送技術的不斷發展，適應癥從遺傳病等小人群適應癥擴大到廣泛人群適應癥，整體市場將繼續保持快速增長。

小核酸藥物全球市場規模

目前上市的小核酸藥物中，按照藥物類型，ASO藥物上市早，商業化發展更為成熟，在整體小核酸藥物中的份額較高，達到近80%。按照適應癥，其中渤健與Ionis開發的用于治療脊髓性肌萎縮癥的Nusinersen是目前商業化最為成功的，2021 年該適應癥僅有一款藥物，卻貢獻了近 20 億美元的銷售，讓大家看到了小核酸藥物的市場潛力。

與全球相比，我國小核酸藥物的開發仍處于發展初期。國內首款siRNA藥物的臨床獲批時間相比全球晚了11年，目前國內有 14 小核酸藥物研發進入臨床研究階段。其中 6 款藥物為為ASO藥物，7 款為基于RNAi的siRNA小核酸藥物，1款為基于CRISPR/Cas9的sgRNA藥物；涉及的疾病領域包括：腫瘤、神經系統疾病、抗病毒疾病、遺傳病、代謝性疾病和心血管疾病等。

從產品類型和靶點來看，國內多數企業選擇研發的是國外已上市藥物的類產品，仍然處于me-too階段。不過國內患者群體基數較大、市場發展空間大，且隨著國內企業的加速追趕，有望逐步進入差異化創新和突破型創新階段，迎來快速增長。

中國小核酸藥物臨床在研管線（統計時間截至2022.03.31）

總體來看，目前上市產品均聚焦在罕見病適應癥領域，商業化成功的同時也踐行了解決臨床需求和痛點的初衷，但也從側面揭露出目前小核酸藥物市場缺乏患者群體較大的適應癥的現狀。值得注意的是，憑借小核酸獨特的作用機制，其在眾多適應癥擁有更大的開發潛力和臨床價值，臨床在研管線中不乏針對腫瘤、糖尿病、乙肝等大病種的臨床試驗，將極大地彌補商業化重磅品種乏力的現狀，支持小核酸藥物市場未來的發展。

近年來FDA已批準了多款小核酸藥物，主要用于治療罕見病。截至2020年，全球累計超50個小核酸藥物處于臨床研究階段，覆蓋神經、心血管、感染和腫瘤等領域，共計有 14 款小核酸藥物獲批上市。

其中，全球首個用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物Nusinersen，2021 年全球銷售額 19.51 億美元，是目前銷售額最高的小核酸藥物；諾華與Alnylam開發的Inclisiran是一款長效降脂藥，一年僅需注射兩次，開啟了小核酸藥物應用于常見慢性病的新篇章。

全球已上市的小核酸藥物

截至目前，已上市的14款小核酸藥物（9 款ASO藥物、4 款siRNA藥物和 1 款核酸適配體）中，10款針對遺傳疾病（純合子家族性高膽固醇血癥、脊髓型肌萎縮癥、杜氏肌營養不良癥、家族性淀粉樣多發性神經病變，急性肝卟啉癥）；2 款針對眼科疾?。ň藜毎《疽暰W膜炎、新生血管性年齡相關性光斑變性）；1 款針對心血管疾病（高膽固醇血癥）；1 款代謝性疾?。ㄔl性高草酸尿癥）。